1. Eine ursächliche Theorie unipolarer Depressionen

1.1 Der heutige Kenntnisstand

Definitionen, Diagnose und Ursachen der Erkrankung

Die Erkrankung ist im Katalog ICD-10 der Weltgesundheitsorganisation WHO beschrieben und dort in vier Intensitätsstufen eingeteilt (leicht, mittelgradig, schwer und schwer mit psychotischen Symptomen). Es gibt zahlreiche Bedenken gegen diese Einteilung. Die ICD-10-Klassifizierung macht keine Aussagen über die Krankheitsursachen. Außerdem sind Abgrenzungen zwischen den verschiedenen Intensitäten schwierig.

Ebenfalls ist noch die Klassifizierung in reaktive oder endogene bzw. klinische Depressionen üblich, die von Reaktionen auf äußere Umstände und/oder von inneren – endogenen – Faktoren als Erkrankungsursachen ausgeht. Auch gegen diese Definition gibt es erhebliche Bedenken. Hier ist die Abgrenzung zwischen beiden Formen in der Praxis oftmals schwierig.

Die Diagnose der Erkrankung mit Hilfe von Fragetests ist aufgrund der damit verbundenen Auswertungsproblematik und verschiedener Testverfahren unsicher. Ein besonders häufig genutzter Fragebogen ist der Depressionstest nach I. K. Goldberg. Dieser verwendet das Likert-Skalierungsverfahren, den PatientINNen werden 18 Fragen mit 6 Antwortmöglichkeiten gestellt. Sie finden diesen unter http://www.selbsthilfe-depression.eu/selbsttest.html.

Eine weitere Schwierigkeit ist die allgemeine unklare sprachliche Verwendung des Depressions-Begriffs, die auch aus den Definitions- und Diagnoseschwierigkeiten resultiert. Die zahlreichen unterschiedlichen subjektiven Vorstellungen, die jeder Einzelne von dieser Erkrankung haben kann, machen eine Messung oder exakte Beschreibung nahezu unmöglich. Das Wort wird darüber hinaus häufig benutzt, um vorübergehende emotionale Befindlichkeiten zu beschreiben, die aus medizinischer Sicht fern jeden Verdachts einer Erkrankung sind.

Es existiert bis heute kein Modell, das Erkrankung und Ursachen klar darstellt. Man nimmt an, dass unterschiedlichste Faktoren genetischen, biologischen und psychosozialen Ursprungs Auslöser einer Depression sein können. Dies wird als multifaktorelle Ätiopathogenese bezeichnet.

 

Merkmale unipolarer Depressionen

Die folgenden Merkmale treffen auch auf die depressiven Phasen einer bipolaren Erkrankung zu, aus Gründen der Vereinfachung steht zunächst die unipolare Form im Mittelpunkt der Überlegungen. Die manisch-depressive Erkrankung – insbesondere die krankhaft übersteigerte Aktivität – wird später ausführlicher besprochen.

Im wesentlichen ist die Erkrankung gekennzeichnet durch länger anhaltende Stimmungstiefs und Antriebsarmut verbunden mit innerer Unruhe. Weitere Symptome sind möglich:

• emotionale Erstarrung,
• ständige, übertriebene Sorge und Gefühle der Hoffnungslosigkeit,
• soziale Selbstisolation,
• übersteigerte Schuldgefühle,
• Angststörungen und Panikattacken,
• Gedankenkreisen und Grübelzwang,
• Reizbarkeit und Aggressivität,
• Wahnvorstellungen oder Realitätsverlust (psychotische Symptomatik),
• Schlafstörungen,
• Störungen der Konzentrations- und Merkfähigkeit,
• Suizidgedanken oder
• somatoforme Störungen.

Sowohl unipolare als auch bipolare Depressionen gehören ab der mittelgradigen Intensität zusammen mit der Schizophrenie zu den schwersten psychiatrischen Erkrankungen. Die Kombination, Intensität und Ausprägung der Symptome sind individuell sehr verschieden, was Diagnose oder Therapie zusätzlich erschwert.

Eine Depression, die länger als drei Wochen dauert, wird als behandlungsbedürftig eingestuft. Oftmals unterbleiben therapeutische Maßnahmen, da weder die Erkrankten noch Außenstehende den Zustand als Krankheit realisieren. Schätzungen gehen von ca. vier Millionen betroffenen Menschen allein in Deutschland aus, Tendenz steigend.

Bei Depressiven ist die Selbstmordrate 30fach erhöht. Es wird geschätzt, dass 40 bis 70 Prozent aller Suizide in Deutschland aufgrund von Depressionen begangen werden.

 

Heilungsaussichten und die Wirksamkeit klassischer Antidepressiva

Bezüglich der Heilerfolge von Depressionen gibt es eklatante Missverständnisse. Oft wird behauptet, diese seien grundsätzlich heilbar oder mit den derzeitigen psychiatrischen Medikamenten und psychologischen Therapien zumindest ohne große Abstriche an Lebensqualität in den Griff zu bekommen.

Besonders kontraproduktiv sind die vielen allgemeinen Medienbeiträge, die den PatientINNen Mut machen sollen und das Gegenteil erreichen. Dort erhalten Betroffene dann „Tipps“ wie „verbessern Sie Ihre Stimmung durch positive Aktivitäten, treiben Sie Sport, denken Sie positiv, gehen Sie Ihren Hobbies nach, steigern Sie Ihre Wertschätzung“ etc. Jeder, der gegen Depressionen kämpft, spürt die Ratlosigkeit hinter derartig floskelhaften, gut gemeinten Ratschlägen. Darüber hinaus sind solche Hinweise geeignet, die Erkrankung zu verharmlosen und erwecken den falschen Eindruck einfacher Behandlungsmethoden. Man würde wohl kaum SchmerzpatientINNen mit schwerer Kniearthrose raten, sie sollen sich zusammenreißen, Sport treiben oder ihre Schmerzen einfach vergessen, dann würde es schon besser.

Es wird vor allem gerne übersehen, dass die Erfolge der konservativen Behandlung eher ernüchternd sind (dokumentiert in zahlreichen Veröffentlichungen, siehe u. a. auch Prof. Dr. Faust, Arbeitsgemeinschaft Psychosoziale Gesundheit, www.psychosoziale-gesundheit.net oder Härter/Bermejo/Niebling, Praxismanual Depression, Deutscher Ärzte-Verlag, Köln 2007):

• Bei etwa 1/3 der medikamentös oder psychotherapeutisch Behandelten verschwinden die Depressionen. In der Regel ist nicht nachzuweisen, ob die Heilung auf der Therapie basiert oder auch ohne sie von selbst erfolgt wäre.
  
  
• Etwa 1/3 der mit Antidepressiva behandelten PatientINNen bekommen ihre Situation mehr schlecht als recht in den Griff – mit Nebenwirkungen bzw. deutlichen Abstrichen an Lebensqualität. Schon hier kann von einer Heilung im eigentlichen Sinne nicht mehr die Rede sein. Ähnliches gilt auch für psychotherapeutische Behandlungen.
  
  
• Bei dem letzten Drittel wirken die Medikamente überhaupt nicht und verschlechtern die Situation in manchen Fällen noch durch ihre massiven Nebenwirkungen. Dies gilt insbesondere für PatientINNen mit schweren oder schwersten Depressionen. Ihnen bleiben noch die restlichen Behandlungsmethoden, beispielsweise Elektrokrampftherapie, Schlafentzug oder die Magnetfeldtherapie, die in den meisten Fällen ebenfalls zu keinem langfristigen Erfolg führen.

Der ungünstige Erkrankungsverlauf resultiert vor allem aus der unzulänglichen Wirksamkeit der Antidepressiva. Eine Metastudie über die Wirkung selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer* (SSRI) aus dem Jahr 2008, die auf der Auswertung von etwa 50 Einzelstudien beruht, bestätigt diesen Verdacht. Sie ergab keine klaren Beweise, dass die Medikamente wirksamer sind als die Scheinpräparate (Quelle: Kirsch et al. 2008, Public Library of Science Medicine, Bd. 5). Nur bei PatientINNen mit schweren Depressionen wurde ein kleiner und unbedeutender Unterschied zum Placebo festgestellt. Allerdings betraf die Meta-Untersuchung ausschließlich Studien über die Wirkstoffe Fluoxetin, Venlafaxin, Nefazodone und Paroxetin, so dass die Aussagen nicht auf alle Medikamente dieser Wirkmechanismen übertragen werden dürfen.

Die Ergebnisse wurden daraufhin von der Pharmabranche und anderen kritisiert. Prof. Dr. Ulrich Hegerl vom Universitätsklinikum Leipzig stellt u. a. dar, dass „(...) die Schlussfolgerung dieser Übersichtsstudie aber auf mehreren Fehlern beruht. Klinische Studien wie die, die Kirsch und sein Team von der University of Hull überprüft haben, sollten die prinzipielle Wirksamkeit der Antidepressiva überprüfen. In solchen Untersuchungen werden die Patienten umsorgt, aktiviert, sie erhalten Zuspruch, es wird ihnen Hoffnung vermittelt. Dabei kommt es zu einem riesigen Placebo-Effekt. Deshalb ist der Unterschied zwischen der Wirkung der Scheinmedikamente, die da verabreicht werden, und den echten Mitteln, so gering, wie Kirsch jetzt kritisiert. Denn diese Versorgung hilft zwar auch den Patienten, die das echte Medikament erhalten, die Wirkung der Maßnahmen addiert sich aber nicht.“ (Quelle: www.sueddeutsche.de vom 27.2.2008).

Abgesehen davon, dass die einzelnen Studien bezüglich der Aussagen von Prof. Hegerl nicht geprüft werden können (Arzneimittelstudien verlaufen oftmals unpersönlich und ohne die unterstellten menschlichen Zuwendungen), macht gerade sein Einwand deutlich, dass die Medikamente und die Scheinmedikamente sich von ihrer Pharmakodynamik nicht oder kaum unterscheiden. Aber es müsste doch wenigstens ein gewisser signifikanter Unterschied feststellbar sein, auch wenn unterstellte Wirkungen durch Aktivierung und Umsorgung und die durch das echte Medikament sich niemals „mathematisch“ verdoppeln und dies auch niemand fordert.

Dass die meisten Studien bezüglich der Wirksamkeit von Antidepressiva Hersteller-finanziert werden ist ebenfalls problematisch. In verschiedenen Beiträgen wird berichtet, dass Pharmafirmen ihre eigenen Medikamente durchweg besser beurteilen als Vergleichspräparate und darüber hinaus massiv Studien unveröffentlicht lassen, die keinen Wirksamkeitsnachweis ihrer Wirkstoffe erbringen (Quellen: Hansen RA et al., Internal Med 9/2005, Whittington CJ et al., Lancet 2004, Artikel im New England Journal of Medicine vom 17.1.2008).

Die Konzentration der medizinischen Forschung vor allem auf die monoaminen Neurotransmitter Noradrenalin und Serotonin* hält bis heute an. Dies beruht auf der Meinung, dass ein Mangel dieser beiden Botenstoffe ursächlich für die Depression verantwortlich ist. Dementsprechend manipulieren die meisten Medikamente gerade die Reizübertragung dieser beiden Botenstoffe im Gehirn.

Diese sogenannte Monoaminmangelhypothese wird aber von vielen Forschern bezweifelt (Quelle: Köhler 2005), da die lange Verzögerungszeit der Wirkung eher für andere Ursachen spricht. Nach Einnahme der Medikamente wirken diese an den Übertragungsstellen der Nervenzellen nämlich sofort, während die eigentliche depressionsmindernde Wirkung – sofern überhaupt eine eintritt, siehe oben – in den meisten Fällen erst nach mehreren Wochen festzustellen ist. Die Wissenschaftler gehen aus diesen Gründen davon aus, dass eher nachgelagerte Prozesse für die Minderung der Symptome verantwortlich sind und diese daher auch die Depressionen verursachen.

Darüber hinaus deutet die lange Verzögerungszeit auch auf einen Placebo-Effekt hin.

Wegen der Skepsis bezüglich der Monoamine Serotonin und Noradrenalin wird derzeit verstärkt nach Möglichkeiten geforscht, andere Neurotransmitter zu beeinflussen. So soll der relativ neue Wirkstoff Bupropion (Handelsname „Elontril“) auf Dopamin* wirken, das aber ebenfalls ein Monoamin ist. Andere Forschungsaktivitäten beschäftigen sich mit der Manipulation des Neurotransmitters Gamma-Aminobuttersäure*.

Viele Mediziner sehen ein weiteres Problem im breiten Wirkungsspektrum der Antidepressiva und schließen eher auf eine beruhigende, angstlösende Wirkung der Mittel anstatt einer Senkung der depressiven Symptomatik (Quelle: Moncrieff/Kirsch 2005).

* Anmerkung: Weitere Erläuterungen zu den verschiedenen Neurotransmitterformen und des Wirkungsprinzips von Antidepressiva im folgenden Abschnitt 1.2.

 

1.2 Unipolare Depressionen und drei Thesen zu den zellbiologischen Ursachen (Mikroebene)

Auf zellbiologischer Ebene wird – wie oben schon erläutert – eine Störung der Neurotransmitterübertragung an den Synapsen (= Kontaktstellen) der Nervenzellen angenommen, insbesondere durch eine Verminderung der für Stimmung und Antrieb notwendigen Neurotransmitter Serotonin, Noradrenalin oder Adrenalin. Neurotransmitter sind für die Reizübertragung zwischen den Nervenzellen verantwortlich und werden auch als Botenstoffe bezeichnet. Schlüssige Erklärungen über die Ursachen dieses Botenstoffmangels gibt es derzeit nicht.

Prinzipiell ist diese Annahme durchaus nachvollziehbar, zumindest oberflächlich betrachtet. Denn: Ein Serotoninmangel von bis zu 50% ist bei vielen depressiven PatientINNen im Blutserum messbar. Die stimmungsaufhellende Wirkung von Serotonin ist darüber hinaus nachgewiesen. Ein erstes Problem dieser Sichtweise ist aber die Tatsache, dass das Wissen über die verschiedenen Neurotransmitter-Typen und deren Wirkungsweisen noch sehr rudimentär ist. Es wird von 50 und mehr Substanzen ausgegangen, die bei der Übertragung von Nervenreizen eine Bedeutung haben. Weitere, schon bekannte Neurotransmitter sind beispielsweise Dopamin, Acetylcholin, Dimethyltryptamin, Histamin, Gamma-Aminobuttersäure (GABA) oder eine Vielzahl von Endorphinen. Die Existenz noch unbekannter Botenstoffe ist ebenso möglich und auch wahrscheinlich. Weiter gibt es zahlreiche Spurenamine, die Gefühle und Empfindungen im Nervensystem steuern und in ihrer Wirkung noch wenig erforscht sind. Viele Nervenzellen schütten Kotransmitter aus, die ebenfalls sehr stark im Bereich der Emotionen steuernd eingreifen und deren Wirkungsmechanismen noch so gut wie unbekannt sind. Spurenamine und Kotransmitter werden zur Gruppe der Neuromodulatoren gezählt.

Aber auch aufgrund der unterschiedlichen Ausprägungen der Erkrankung, siehe die Aufzählung der Depressionsmerkmale im vorhergehenden Abschnitt, muss jedem klar sein: Eine auf Ungleichgewichte einiger Botenstoffe basierende Erklärung der Erkrankung ignoriert diese Symptomvielfalt.

Mit den medikamentösen Standardbehandlungen ist man derzeit lediglich in der Lage, die Übertragung weniger Neurotransmitter-Typen selektiv zu manipulieren, wobei noch nicht einmal die genauen Wirkmechanismen der Medikamente bekannt sind: Durch Tricks wird erreicht, dass bestimmte monoamine Neurotransmitter, vor allem das schon erwähnte Serotonin, länger im synaptischen Spalt zwischen den Nervenzellen verbleiben. Auch die Reizweiterleitung innerhalb der Nervenzellen in deren faserartigen Fortsätzen, auch Axone genannt, lassen die Medikamente unbeeinflusst.

Selbst eine direkte Erhöhung der Botenstoffe in der Zelle ist entweder pharmakologisch nicht machbar oder hätte negative Konsequenzen für die Nervenzelle. So ist eine synthetische Produktion von Serotonin weder möglich noch würde ein solches Präparat überhaupt in der Lage sein, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Ebenfalls würde längerfristig eingenommenes Serotonin – mal hypothetisch unterstellt, dieses würde die Nervenzellen gezielt erreichen – eine Gegenreaktion der serotonergen Neuronen zur Folge haben, indem diese ihre Eigenproduktion noch weiter drosseln und zusätzlich noch die Anzahl der Serotoninrezeptoren an den Synapsen reduzieren: Ein heilloses Chaos mit ungewissem Ausgang wäre die Folge...

Kann man hier von einer ernsthaften Behandlung der Ursachen sprechen? Eine solche läge vor, wenn die Ursache einer Depression tatsächlich eine reduzierte Menge weniger monoaminer Botenstoffe im synaptischen Spalt der Nervenzellen ist. Um diese Frage zu beantworten, muss man sich zunächst die Konsequenzen der Antidepressivaeinnahme bewusst machen und danach Gegenargumente formulieren.

Wie sich diese Behandlung auswirkt, was sie impliziert und – vor allem – was sie unberücksichtigt lässt daher nachfolgend in der Übersicht:

• Psychopharmaka bewirken lediglich die Erhöhung von Botenstoffen im synaptischen Spalt.
  
  
• Die Medikamente wirken selektiv nur auf wenige Arten von Botenstoffen.
  
  
• Es gibt keinen Nachweis, dass eine verminderte Konzentration bestimmter Botenstoffe im synaptischen Spalt die Ursache einer Depression ist.

• Sämtliche anderen Aspekte des komplexen Reizübertragungsprozesses an den Synapsen werden durch Psychopharmaka nicht gezielt verändert.
  
  
• Eine direkte Erhöhung der Botenstoffe innerhalb der Nervenzellen bzw. Synapsen findet nicht statt.
  
  
• Neben Botenstoffen gibt es noch andere Substanzen, die an der Reizübertragung zwischen Nervenzellen beteiligt sind, beispielsweise Spurenamine oder Kotransmitter aus der Gruppe der Neuromodulatoren.
  
  
• Die selektive Manipulation bestimmter Botenstoffe während der Reizübertragung wirkt sich ggf. negativ auf die restlichen Botenstoffe der Zelle und den Reizübertragungsprozess im Allgemeinen aus, wodurch sich auch die zahlreichen Nebenwirkungen erklären lassen.
  
  
• Die Manipulation von Botenstoffen wirkt sich ggf. negativ auf andere Funktionen der Zelle aus mit der Folge weiterer, unkalkulierbarer Nebenwirkungen.
  
  
• Die Medikamente entfalten ihre Wirkung ungesteuert im gesamten Gehirn und wirken sich auf gesunde Nervenzellen mit hoher Wahrscheinlichkeit sowohl auf den Neurotransmitterstoffwechsel als auch auf andere Zellvorgänge negativ aus mit der Folge von Nebenwirkungen.
  
  
• Der Reizweiterleitungsprozess in den Nervenfasern (Axonen) bleibt unverändert.
  

• Die Einnahme von Psychopharmaka ist ein statischer Prozess; diese werden meist einmal täglich verabreicht oder mit Hilfe von Wirkstoffverzögerungen über einen längeren Zeitraum verteilt (Retard-Wirkung). Das Geschehen in den Nervenzellen ist demgegenüber ein hochkomplexer, dynamischer Prozess, der durch ständige, oftmals sekundenschnelle Anpassungen charakterisiert ist.
  

• Andere zellbiologische oder hirnorganische Ursachen einer Depression bleiben vollständig unberücksichtigt.

Aus der Darstellung oben folgt: Bedingt durch ihren unvollständigen und manipulativen Ansatz erfüllen die derzeit auf dem Markt angebotenen Antidepressiva die Anforderungen an eine ursächliche Therapie nicht. Die hohe Unzufriedenheit bei vielen Erkrankten und betroffenen Angehörigen und die immer wieder von seriöser Seite geübte Kritik decken sich mit dieser Feststellung: Mindestens 2/3 der PatientINNen profitieren nicht oder nur bedingt von einer Behandlung (siehe Ausführungen in Abschnitt 1.1).

Um zu einer schlüssigen Ursachentheorie zu gelangen ist die Annahme einer synaptischen Reizübertragungsstörung durch eine unzureichende Versorgung der Nervenzellen mit Serotonin, Adrenalin oder Noradrenalin allenfalls ein Ausgangspunkt, der unter Berücksichtigung der oben aufgezählten Gegenargumente erweitert werden muss.

Hier nun die ersten beiden auf diesen Überlegungen beruhenden Thesen.

1. These: Bei unipolaren Depressionen ist die unzureichende Konzentration bestimmter Botenstoffe am synaptischen Spalt zwischen zwei Neuronen maximal nur eine mögliche Ursache der Erkrankung, so dass – neben anderen Störungsquellen bei der Reizübertragung am synaptischen Spalt – ebenfalls Störungen der Reizweiterleitung innerhalb von Neuronen als auch andere neuronale Ursachen in Betracht gezogen werden müssen.

2. These: Eine wahrscheinliche Ursache für die in These 1 beschriebenen Szenarien ist eine fehlerhafte Produktion entweder von Botenstoffen oder sonstigen an der Reizweiterleitung und -übertragung beteiligten Substanzen und/oder beruht auf einer Fehlproduktion von Substanzen oder fehlgesteuerten Prozessen, welche die generelle Funktionsfähigkeit der Neuronen garantieren.

These 1 erweitert den klassischen Erklärungsversuch erheblich. Es wird erstens auf eine Beschränkung hinsichtlich bestimmter Transmittertypen verzichtet. Zweitens wird von allgemeinen Reizübertragungs- bzw. Reizweiterleitungsstörungen (= Störungen der Reizverarbeitung) statt lediglich von einer Botenstoffverminderung am synaptischen Spalt ausgegangen. Drittens werden Weiterleitungs- und Übertragungsstörungen generell als eine mögliche Ursache angesehen, ggf. hat die Erkrankung einen ganz anderen Hintergrund im Zellgeschehen.

These 2 besagt, dass zunächst nicht näher beschriebene fehlerhafte Stoffwechselprozesse innerhalb der Nervenzelle hinter den Reizverarbeitungsstörungen stecken. Dies kann Botenstoffe aber auch andere Substanzen in der Zelle betreffen, die direkt oder indirekt im weitesten Sinne an der Reizverarbeitung oder der Funktionsfähigkeit der Zelle mitwirken. Mit der zweiten These wird zum ersten Mal – wenn auch zunächst nur sehr vage – ein naheliegender Grund formuliert, der Anforderungen an die Kausalität genügt.

 

Die Gliazellen: Mehr als nur Statisten im Zentralnervensystem

Die Gliazellen wurden bis vor wenigen Jahren noch kaum beachtet, obwohl ihre Anzahl im menschlichen Gehirn auf bis zu 100 Billionen geschätzt wird und das Gehirn eines Menschen bis zu 50 mal mehr Gliazellen als Neuronen haben kann. Bei einer Untersuchung des Gehirns von Albert Einstein fand die Forscherin Marian Diamond in den 1970er Jahren heraus, dass dessen assoziativer Cortex, eine wichtige Gehirnregion im vorderen Großhirnbereich, bedeutend mehr Gliazellen enthielt als der eines durchschnittlich begabten Menschen (siehe bild der wissenschaft, 9/2008). Der Begriff „Hirnzellen“ schließt daher, neben den verschiedenen Neuronenarten, auch die Gliazellen ein.

Zunächst wurde den Gliazellen nach ihrer Entdeckung im 19. Jahrhundert durch Rudolf Virchow aber nur eine Funktion als „Nervenkitt“ unterstellt, deren Aufgabe ausschließlich in der Stützung der Neuronen besteht.

Nach und nach hat sich das Wissen über ihre Funktionen verbreitert und seit einigen Jahren ist bekannt, dass eine bestimmte Sorte von Gliazellen, die Astrozyten, sogar den Informationsaustausch an den Synapsen der Neuronen modulieren, indem sie eigenständig Neurotransmitter ausschütten. Weiter sind Astrozyten für den An- und Abtransport von Flüssigkeit zuständig und nehmen überschüssige Kalium-Ionen während der Reizweiterleitung der Neuronen auf. Bestimmte Typen von Astrozyten sind in der Lage sich in Neuronen umzuwandeln, um Lücken aufzufüllen. Darüber hinaus stellen die sogenannten Mikrogliazellen das Immunsystem der Nervenzellen dar und sind für den Abtransport schädlicher Stoffe, beispielsweise abgestorbene Zellen, zuständig. Andere Typen von Gliazellen bilden die weiße Myelinschicht, welche die Axone der Neuronen isoliert. Daher werden diese Gliazellen auch als „weiße Substanz“ bezeichnet (im Gegensatz zu der „grauen Substanz“, den eigentlichen Nervenzellkörpern). Im Rückenmark und Gehirn sind das die Oligodendrocyten und außerhalb davon die Schwann'schen Gliazellen.

Forscher der Universität Stanford/Kalifornien (Quelle: Barres et al. 2005) haben nachgewiesen, dass Gliazellen für die Anzahl der synaptischen Verbindungen, die von Nervenzellen gebildet werden, verantwortlich sind und auch an regenerativen Vorgängen im Gehirn mitwirken.

Die oben beschriebenen Funktionen sind aber nur ein kleiner Teil dessen, was Gliazellen im Nervensystem leisten. Quintessenz: Die Qualität der Informationsverarbeitung des Gehirns hängt wesentlich von den Gliazellen ab und sie haben auf jeden Fall einen erheblichen Anteil an den Funktionen des Gehirns und an seinem gesundheitlichen Zustand.

Bis heute bleiben Gliazellen bei den psychiatrischen Medikamententherapien unberücksichtigt. Aus den Erkenntnissen über ihre Funktionen resultiert daher eine weitere These:

3. These:  Neben den Nervenzellen haben Gliazellen, welche u. a. für die Ver- und Entsorgung und elektrische Isolation der Nervenzellen zuständig sind und sich auch aktiv an der Kommunikation zwischen den Neuronen beteiligen, einen erheblichen Anteil an der Funktionalität des Gehirns. In ihrer Funktionsfähigkeit gestörte Gliazellen sind daher möglicherweise sowohl ausschließlich als auch zusätzlich für eine Erkrankung verantwortlich.

 

 

 

1.3 Das Gehirn und seine verschiedenen Regionen (Makroebene)

Für ein umfassendes Verständnis einer Nervenerkrankung wie der Depression sind Überlegungen unzureichend, die sich ausschließlich an Funktionsweise und Funktionsfähigkeit einzelner Zellen orientieren. Es ist sehr unwahrscheinlich, dass bei einer Depression alle Neuronen bzw. Gliazellen des Gehirns erkrankt sind bzw. alle Hirnzellen in unterschiedlichen Hirnregionen, in denen bestimmte Neurotransmitter eine Rolle spielen. Schon bei den oben aufgelisteten Argumenten gegen die Therapie mit Psychopharmaka wurde kritisiert, dass diese möglicherweise auch in nicht betroffenen Bereichen ihre negativen Wirkungen entfalten.

Viel wahrscheinlicher ist eine Betroffenheit bestimmter Areale des Gehirns. Der folgende Abschnitt beschäftigt sich daher damit, diese Regionen zu identifizieren, ihre Funktionen zu beschreiben um daraus Schlussfolgerungen für die Formulierung einer kausalen Theorie zu ziehen.

 

1.3.1 Die verschiedenen Gehirnareale und ihre Funktionen

Das Gehirn eines Menschen hat ungefähr 100 Milliarden Nervenzellen mit einer unüberschaubaren Verflechtung untereinander. Jede Nervenzelle kann bis zu 10.000 Verbindungen zu anderen Nervenzellen bilden. Dazu kommt noch eine 10 bis zu 50fach höhere Anzahl von Gliazellen. Viele Wissenschaftler und Philosophen bezeichnen das Gehirn als die „komplexeste Struktur des Universums“, was aber ziemlich vermessen ist, da bisher nur die irdischen einigermaßen bekannt sind.

Es hilft auch nicht weiter, sich von dieser Komplexität entmutigen zu lassen: Denn das Gehirn ist im wesentlichen ein nur aus zwei Grundformen spezialisierter Zellen bestehendes Organ – den Nerven- und Gliazellen. Dazu kommen noch Blutgefäße, deren Bedeutung in späteren Kapiteln noch berücksichtigt wird. Betrachtet man Hirnpräparate, beispielsweise ein in zwei Hälften zerteiltes Gehirn oder Gewebeschnitte, fällt diese Uniformität der „grau-weißen Masse“ sofort auf.

Zuviel Ehrfurcht vor diesem Gebilde schadet nur, denn sie behindert die Möglichkeit, zu neuen Erkenntnissen zu gelangen und macht blind für die einfachen – aber entscheidenden – Zusammenhänge. Betrachten wir das Gehirn einmal bewusst respektlos als einen „großen Zellklumpen“ und versuchen herauszufinden, ob Nervenerkrankungen nicht eigentlich auf viel grundlegenderen Fehlentwicklungen beruhen als bisher angenommen. Und könnte das Übersehen dieser grundlegenden Fehlentwicklungen nicht eine Ursache dafür sein, dass – obwohl Menschen heute zum Mond fliegen oder in der Lage sind, auf einem daumennagelgroßen Siliziumbauteil Milliarden elektronischer Bauteile unterzubringen – in der Standardbehandlung von Nervenerkrankungen das mittelalterlich anmutende Niveau konsequent beibehalten wird?

Sinnvoll ist ein einfaches Modell in der Form einer Gehirnlandkarte, das bei der räumlichen Eingrenzung der Hirnfunktionen weiterhilft und geeignet ist, bestimmte Areale als entscheidend für die Entstehung einer Erkrankung wie der Depression zu identifizieren.

Im Laufe der Zeit wurden verschiedenen Hirnbereichen bestimmte Funktionen zugeordnet, obwohl aufgrund der Verschaltung der Regionen untereinander eine ganz eindeutige Aufgabentrennung nicht immer möglich ist. Es hat sich aber gezeigt, dass vieles dennoch relativ sicher lokalisierbar ist.

Im Folgenden werden alle Hirnregionen vorgestellt:

• Großhirnhemisphären (äußerer und innerer Cortex, untere Großhirnkerne einschließlich der Basal- bzw. Stammganglien),
• Zwischenhirn (Thalamus, Hypothalamus, Hypophyse und Epiphyse),
• oberes Stammhirn (Mittelhirn),
• unteres Stammhirn (Medulla oblongata),
• Kleinhirn (Cerebellum) mit Brücke und die
• Formatio reticularis als wichtige Neuronenstruktur des Stamm- und Zwischenhirns mit Nervenbahnen in viele andere Hirnregionen.

 

Großhirnhemisphären (außer Basal-/Stammganglien)

Das Großhirn ist die komplexeste Hirnregion und nimmt ca. 80 % des Hirnvolumens eines Menschen ein. Man unterscheidet zwei funktionale Teilbereiche: die stammesgeschichtlich jüngere Großhirnrinde (auch „Cortex“ genannt) und die älteren Großhirnkerne, die unterhalb der Großhirnrinde angeordnet sind.

Die äußere Großhirnrinde steuert die höheren Funktionen wie Intellekt oder Persönlichkeit, die unteren Großhirnkerne stellen im Schwerpunkt das Emotionszentrum dar, welches vor allem für Gefühle und Antrieb zuständig ist. Zwischen diesen beiden funktionalen Hauptbereichen sind Gyrus cinguli und Gyrus parahippocampalis lokalisiert. Beide werden zum emotionalen System gerechnet, gehören aber anatomisch zum Cortex. Sie scheinen als Bindeglieder zu fungieren und bilden gemeinsam die innere Großhirnrinde.

Auch bestimmte kognitive/intellektuelle Leistungen (zum Beispiel Erinnerungs- und Konzentrationsfähigkeit) erfolgen in den unteren Großhirnkernen des Emotionszentrums. Daher ist es überhaupt nicht verwunderlich, dass viele PatientINNen mit Depressionen gleichzeitig über Konzentrationsunfähigkeit und eine verminderte Merkfähigkeit klagen.

In der äußeren Großhirnrinde werden die nachfolgend beschriebenen Aktivitäten in den jeweils genannten Arealen gesteuert.

• Primäres sensorisches Areal: Zuständig für die erste Verarbeitung von Tast-, Geruchs- und Geschmacksempfindungen.
  

• Primäres motorisches Areal: Zuständig für das willentliche Ausführen von Bewegungen des gesamten Körpers ohne den feinmotorischen Anteil.
  
  
• Primäres visuelles Areal: Zuständig für die erste Verarbeitung von Formen und Farben.

• Primäres akustisches Areal: Zuständig für die erste Verarbeitung von Tönen bzw. Geräuschen.

• Sekundäre Sinnesareale: Dort werden Informationen der oben genannten (primären) Areale weiterverarbeitet und bewusst gemacht. Zu jedem der oben aufgezählten primären Sinnesareale gibt es parallel ein sekundäres.

• Assoziationsareal: Hier werden weitere, hochkomplexe Fähigkeiten gesteuert, zum Beispiel Persönlichkeit, Bewusstsein, Kreativität, soziales Verhalten etc. Der Bereich des präfontalen Cortex bzw. der Frontallappen ist sehr eng mit Bereichen der Basalganglien und dem nachfolgend beschriebenen emotionalen System des Großhirns verbunden. Daher ist die Wahrscheinlichkeit einer Beteiligung dieses Areals an emotionalen Prozessen hoch. Vermutlich werden die Signale aus den Bereichen des Zwischenhirns und der unteren Großhirnareale dort bewertet und damit intellektualisiert.

Der zweite Teil des Großhirns, das emotionale System, besteht aus den Großhirnkernen Hippocampus mit Fornix und Corpus mamillare, dem Mandelkern und den unteren Großhirnrindenbereichen Gyrus cinguli und Gyrus parahippocampalis. Die Kerne sind in jeder der beiden Großhirnhemisphären (d. h. linke und rechte Seite) vorhanden, treten also immer als Paar auf. Gyrus cinguli und Gyrus parahippocampalis bilden einen Ring um die Großhirnkerne und das darunter liegende Zwischenhirn.

Der emotionale Bereich ist von der Entwicklungsgeschichte des Menschen betrachtet der ältere Teil des Großhirns. Die Strukturen der Großhirnkerne sind wesentlich filigraner und differenzierter im Gegensatz zur sehr symmetrisch aufgebauten Großhirnrinde.

• Hippocampus mit Fornix: Der Hippocampus ist die zentrale Schaltstelle des emotionalen Systems und hat umfangreiche Funktionen. Er sorgt mit dem Fornix für die Übertragung von Informationen an das Langzeitgedächtnis. An der Entstehung von Aufmerksamkeit, sozialem Verhalten, der Verarbeitung von Angst und der Körperwahrnehmung ist der Hippocampus ebenfalls beteiligt. Seine Zuständigkeit für die Entstehung oder Verarbeitung von Affekten, also positiven Emotionen, ist wahrscheinlich.
  
  
• Mandelkern: Der auch als Amygdala bezeichnete Hirnkern ist zentral für die Entstehung und Verarbeitung von Angst und Affekten zuständig oder – zusammen mit dem Hippocampus – sogar ursächlich verantwortlich.

• Corpus mamillare: Dieser Hirnkern wird auch Mamillarkörper genannt. Leider sind die Kenntnisse über diese Hirnstruktur sehr begrenzt. Früher hat man ihm Funktionen in der Emotionsverarbeitung unterstellt. Forschungen deuten aber eher darauf hin, dass er zusammen mit Hippocampus und Fornix wichtige Funktionen bei Gedächtnisvorgängen übernimmt. Die paarigen Mamillarkörper sind auch anatomisch mit Hippocampus und Fornix verbunden.

• Gyrus cinguli: Der untere Cortexbereich ist relativ groß und scheint vor allem für die bewusste Wahrnehmung der Emotionen zuständig zu sein, die in den vorgelagerten Großhirnkernen autonom entstehen.

Neben dem Assoziationsareal und dem Gyrus cinguli gibt es in anderen höheren Cortexbereichen vielleicht weitere Areale, die Emotionen bewusst machen oder bewerten und in direkter Verbindung mit den tiefer lokalisierten Hirnbereichen stehen. Daher ist es eine spannende Frage, ob kognitive und emotionale Bereiche scharf voneinander abgegrenzt sind oder der Übergang fließend verläuft. Der Gyrus cinguli und das Assoziationsareal sind ein Beleg dafür, dass es diesen fließenden Übergang geben könnte. Bei den weiteren Überlegungen ist diese Fragestellung aber weniger bedeutend.

Neben dem Gyrus cinguli könnte der benachbarte Gyrus parahippocampalis ebenfalls an der Entstehung affektiver Störungen wie der Depression verantwortlich sein. In der Literatur werden seine Funktionen aber eher in den Bereichen des visuellen Erkennens der Umgebung oder des Verstehens sozialer Zusammenhänge vermutet.

 

Basal- oder Stammganglien

Die Basal- oder Stammganglien gehören zu den älteren Großhirnkernen. Das Verständnis über ihre Bedeutung ist derzeit noch sehr beschränkt.

Diesen Hirnkernen werden mannigfaltige Funktionen zugeschrieben. Früher dachte man nur an die willkürliche Motorik. Heute ist bekannt, dass sie auch an emotionalen Vorgängen beteiligt sind, unter anderem an Affekten, Antrieb oder Willenskraft. Ein Beispiel dafür ist der Nucleus accumbens als Teil des „Belohnungszentrums“ mit seinen vielen Dopaminrezeptoren, der auch bei der Entstehung von Suchterkrankungen eine Rolle spielt.

Ebenfalls werden Sinneseindrücke aus den Großhirnarealen über die Basalganglien an den Thalamus (siehe unten) weitergeleitet.

 

Zwischenhirn

Das Zwischenhirn hat drei Bestandteile: Thalamus, Hypothalamus und Hypophyse. Die weiter unten beschriebene Epiphyse wird häufig ebenfalls dem Zwischenhirn zugeordnet.

• Thalamus: Auch „Tor zum Bewusstsein“ genannt. Nervenreize aus dem Körper werden hier „umgeschaltet“ und an die jeweiligen Hirnrindenareale weitergeleitet. Er entscheidet damit, welche Reize mit welcher Intensität in der Großhirnrinde bewusst wahrgenommen werden. Dabei trifft der Thalamus seine Entscheidungen mit Hilfe von Informationen aus anderen Hirnarealen. Diese informieren ihn darüber, was gerade wichtig ist. Somit findet auf der Thalamus-Ebene schon eine erste unbewusste Informationsverarbeitung statt.
  Narkotika wirken oftmals in dieser Hirnregion. Interessant ist außerdem, dass viele Opiatrezeptoren im Thalamus zu finden sind. Fehlsteuerungen des Thalamus werden sowohl mit der Schizophrenie als auch der Manie in Verbindung gebracht.
  Insbesondere die Nuclei anterioventrales des Thalamus werden zum emotionalen System gezählt.
  
  
• Hypothalamus und Hypophyse: Der Hypothalamus ist unterhalb des Thalamus angehängt, die Hypophyse wiederum liegt am Ende des Hypothalamus. Letzterer ist das wichtigste Steuerzentrum des vegetativen Nervensystems mit seinen nicht willentlich beeinflussbaren autonomen Regelkreisen. Beispiele sind die Regulation von Körpertemperatur und Blutzuckerspiegel, die Steuerung der Nahrungsaufnahme und die Schlafregulation. Gemeinsam mit der Hypopyhse steuert er auch die Hormonregulation. Daher spricht man auch von der Hypothalamus-Hypophysen-Achse, deren Störungen erhebliche Auswirkungen auf den emotionalen und körperlichen Gesundheitszustand haben.

 

Epiphyse

Diese im Gehirn an der Oberseite des Thalamus liegende kleine Drüse ist für die Produktion des Hormons Melatonin verantwortlich, das in der Nacht bzw. bei Dunkelheit verstärkt produziert wird. Melatonin stellt eine Vorstufe des Neurotransmitters Serotonin dar. Melatonin wirkt schlaffördernd und wird mit der sogenannten „Winterdepression“ in Zusammenhang gebracht. Eine gestörte Melatoninproduktion führt eventuell zu Störungen des Schlafrhythmus.

 

Mittelhirn (Oberes Stammhirn)

Die relativ kleine Hirnregion ist in eine Vielzahl von Kernen differenziert und steuert vor allem vegetative Bewegungsabläufe. Ebenfalls werden Impulse der Augen bzw. Ohren und von Oberflächenrezeptoren der Haut an andere Hirnbereiche weitergeleitet. Eine Funktion des Mittelhirns besteht daher auch in der Schmerzwahrnehmung.

Die wichtigsten Mittelhirnkerne sind: Nucleus ruber (rote Substanz) und die Substantia nigra (schwarze Substanz). Eine Erkrankung der Substantia nigra ist hauptsächlich für Morbus Parkinson verantwortlich.

Die Zugehörigkeit des Mittelhirns zum Emotionszentrum ist umstritten. Da die weiter unten beschriebene Formatio reticularis einige ihrer Nervenbahnen zum Nucleus accumbens der Basalganglien auch durch Bereiche des Mittelhirns führt, ist eine Zuordnung aber vertretbar. Diese als mesolimbische Bahn bezeichnete Verbindung startet im Tegmentum des Mittelhirns, das auch als Mittelhirnhaube bezeichnet wird.

 

Medulla oblongata (Unteres Stammhirn oder Verlängertes Mark)

Direkt oberhalb des Rückenmarks beginnt übergangslos die Medulla oblongata und markiert den Beginn des Gehirns. Auch hier – wie beim Mittelhirn – werden nicht willentlich beeinflussbare Regelkreise gesteuert, beispielsweise der Blutkreislauf, die Atmung oder der Niesreflex. Eine direkte Beteiligung dieser Hirnregion an emotionalen Vorgängen ist so gut wie ausgeschlossen.

 

Kleinhirn

Obwohl es auch Diskussionen über eine Beteiligung des Kleinhirns an kognitiven Fähigkeiten gibt, wird dieser Teil des Gehirns in erster Linie mit der Feinsteuerung von Bewegungsabläufen (Feinmotorik) und der Steuerung des Gleichgewichts in Verbindung gebracht. Erlernte Bewegungsabläufe, zum Beispiel das Radfahren oder das Spielen eines Musikinstruments, sind hier gespeichert.

Störungen des Kleinhirns führen daher zu einem Verlust der Bewegungskoordination, nicht jedoch zum Ausfall der Bewegungsabläufe. Dies äußert sich dann in ungelenk wirkenden Bewegungen oder Sprechstörungen.

Die Brücke (oder Pons) bildet mit dem Kleinhirn eine Einheit. Sie liegt zwischen Mittelhirn und Medulla oblongata und leitet die Nervenimpulse aus den Großhirnhemisphären an die Kleinhirnregionen weiter.

Eine Beteiligung des Kleinhirns an der Entstehung und Verarbeitung von Emotionen ist jedoch mit hoher Wahrscheinlichkeit auszuschließen.

 

Formatio reticularis (Retikuläres System)

Interessant ist die Formatio reticularis als ein schwierig abzugrenzendes Nervennetz des Hirnstamms und des Zwischenhirns; sie ist daher Bestandteil sowohl von Zwischen- und Mittelhirn als auch der Medulla oblongata. Ihre Neuronenfortsätze dringen einerseits bis zum Rückenmark und andererseits bis in Regionen des Großhirns vor. Ebenfalls bestehen Verbindungen in das Kleinhirn.

Die Formatio reticularis ist unter anderem für Wachheit, Bewusstsein und die Verarbeitung von Sinneseindrücken und Emotionen zuständig. Letztere erfolgt durch die Verknüpfung von Bereichen des Hypothalamus und des Mittelhirns mit den emotionalen Zentren der Basalganglien, dort vor allem mit dem Nucleus accumbens.

Die nachfolgende Graphik stellt das Gehirn schematisch in der Übersicht dar, die daher nicht die tatsächlichen Größenverhältnisse der Areale korrekt abbildet.

 

ABBILDUNG 1: DIE GEHIRNLANDKARTE (MAKROEBENE)
 
 

Abbildung 1: Eine schematische Darstellung der verschiedenen Hirnregionen. Das Rückenmark ist Teil des zentralen Nervensystems (ZNS) aber nicht Bestandteil des Gehirns, das erst mit der Medulla oblongata beginnt. Hellgelb: Großhirnrinde; Dunkelgelb: untere Großhirnkerne; Orange: Zwischenhirn; Blau: Stammhirn; Grün: Kleinhirn mit Brücke. Die Nervenbahnen der Formatio reticularis (rote Linien) sind vor allem im Tegmentum des Mittelhirns und im Thalamus lokalisiert, reichen aber über die Basalganglien (dort vor allem im Nucleus accumbens) bis in verschiedene Regionen der Großhirnrinde und nach unten bis ins Kleinhirn bzw. Rückenmark.

 

 

1.3.2 Die von einer Depression betroffenen Gehirnareale und eine vierte These

Aufgrund der in Abschnitt 1.3.1 beschriebenen Hirnareale besteht jetzt die Möglichkeit diejenigen zu lokalisieren, die in einem Zusammenhang mit dem Krankheitsbild stehen.

Zunächst werden alle Bereiche markiert, die für Affekte/Emotionen bzw. Antrieb zuständig sind. Dabei wird auch grob deren Grad der Beteiligung daran eingeschätzt und damit eine Rangfolge abgeleitet, welche die Wichtigkeit jeder Region für emotionale Vorgänge darstellt. Diese Rangfolge bewertet somit auch die Wahrscheinlichkeit der Beteiligung dieser Hirnregion an einer depressiven Erkrankung. Das Ableiten einer Rangfolge ist zwar spekulativ aber aus den Beschreibungen des vorangegangenen Abschnitts nachvollziehbar. In der Gehirnlandkarte werden diese Areale gemäß ihrem unterstellten Einfluss mit den Farben Schwarz, Grau und Hellgrau gekennzeichnet.

1. Schwarz: Die Gehirnregion ist primär für die autonome Entstehung und Wahrnehmung von Affekten/Emotionen, Ängsten und Antrieb zuständig. Dies trifft für fast alle unteren Großhirnregionen zu: Gyrus cinguli, Hippocampus mit Fornix und Amygdala.
   
   
2. Grau: Die Gehirnregion ist sekundär für die autonome Entstehung von Affekten/Emotionen etc. verantwortlich, was für die Basalganglien und den Thalamus gilt oder für die Bewertung von Emotionen, was das Assoziationsareal der Hirnrinde betrifft.
   
   
3. Hellgrau: Die Gehirnregion beeinflusst die Entstehung und Verarbeitung von Affekten/Emotionen etc. und ist damit indirekt betroffen. Dies sind vor allem Hypothalamus, Hypophyse und die Epiphyse. Da Nervenbahnen der Formatio reticularis vom oberen Mittelhirn über den Nucleus accumbens der Basalganglien bis in Cortex-Regionen reichen, wird das Mittelhirn auch dazugezählt.
   
   
4. Weiß: Die Gehirnregion ist an der Entstehung und Verarbeitung von Affekten/Emotionen, Ängsten und Antrieb sicher oder höchstwahrscheinlich unbeteiligt.

 

ABBILDUNG 2: DAS EMOTIONALE GEHIRN (MAKROEBENE)

 

Abbildung 2: Das funktionale Gehirnmodell mit den für Emotionen und Antrieb zuständigen Bereichen. Die dunkel markierten Gehirnregionen sind an der Entstehung und Verarbeitung von Affekten/Emotionen, Ängsten und Antrieb beteiligt. Einen starken Anteil haben Gyrus cinguli, Amygdala, Hippocampus und Fornix (Schwarz). Eine mittelgradige Beteiligung ist bei den Basalganglien und dem Thalamus feststellbar (Grau), während Hypophyse, Hypothalamus und Epiphyse nur schwach beteiligt sind (Hellgrau). Das untere Stammhirn, das Kleinhirn mit Brücke und natürlich das Rückenmark sind unbeteiligt. Je dunkler die markierten Bereiche sind, desto größer ist deren Rolle bei der Entstehung einer unipolaren Depression. Die Mamillarkörper sind vermutlich unbeteiligt, ebenso der Gyrus parahippocampalis, auf dessen Darstellung daher verzichtet wurde.

 

Aus den Betrachtungen hinsichtlich der verschiedenen Funktionen in den unterschiedlichen Hirnarealen leitet sich These 4 ab:

4. These: Bei einer Depression sind primär die Hirnregionen Gyrus cinguli, Hippocampus/Fornix und Amygdala/Mandelkern, sekundär die Basalganglien, der Thalamus und das Assoziationsareal, tertiär die Hypothalamus-Hypophysen-Achse, die Epiphyse und das Mittelhirn von einer Funktionseinschränkung betroffen.

Dabei ist es nicht zwingend, dass alle oder eine bestimmte Menge von Hirnarealen beteiligt sind. Die Funktionseinschränkung kann auch nur ein Areal betreffen. Ebenfalls ist die Wahrscheinlichkeit hoch, dass der Grad der Funktionseinschränkung überall unterschiedlich ist, sofern mehrere Areale betroffen sind.

Weiter ist die Größe der Hirnareale zu berücksichtigen, um deren Einfluss auf das Erkrankungsniveau einzuschätzen. Man muss sich darüber im Klaren sein, dass wichtige Regionen wie die des Mandelkerns sehr klein und darüber hinaus noch sehr komplex strukturiert sind. Damit sind diese für eine Erkrankung besonders gefährdet mit fatalen Folgen für das Gesamtsystem.

 

 

1.4 Die Verknüpfung von Mikro- und Makrobetrachtung mit dem 3-Stufen-Modell

Diese vier Thesen sind schon geeignet, einige Anforderungen an die Inhalte einer umfassenden, ursächlichen Theorie über die Entstehung einer unipolaren Depression abzuleiten. Hier zur Erinnerung noch einmal alle in der Übersicht:

1. Die Theorie muss eine Reizverarbeitungsstörung sehr viel differenzierter beschreiben und darf sich nicht nur damit begnügen, diese mit Ungleichgewichten der Botenstoffkonzentration zwischen den Nervenzellen zu begründen oder nur eine Vermindung bestimmter Botenstoffe in den Zellen anzunehmen. Ebenfalls sollen sämtliche Botenstoffe und weitere an der Reizverarbeitung direkt beteiligte Zellsubstanzen berücksichtigt werden, möglichst auch solche, die noch unbekannt sind.
   
   
2. Überhaupt darf eine umfassende Theorie nicht nur von der direkten Störung der Reizverarbeitung ausgehen, sondern sie hat auch die Möglichkeit völlig anderer, indirekter Ursachen im Zellstoffwechsel zu berücksichtigen. Auch diese haben einen Einfluss auf die Qualität der Reizverarbeitung der Nervenzelle und kommen damit als Ursachen einer Erkrankung in Frage.
   
   
3. Gliazellen haben ebenfalls ihren Anteil an der Qualität der Reizverarbeitung und der Gesunderhaltung der Neuronen bzw. des Gehirns insgesamt. Sie sind daher mit derselben Priorität zu berücksichtigen wie Nervenzellen.
   
   
4. Eine ursächliche Theorie hat zu berücksichtigen, dass mit hoher Wahrscheinlichkeit die in These 4 beschriebenen Hirnareale erkrankt sind.
   
   
5. Eine umfassende Theorie muss die primären Ursachen der Erkrankung direkt oder indirekt benennen (Kausalbeziehung).
   
   

Die vier Thesen werfen aufgrund ihrer sehr allgemeinen Formulierungen aber auch weitere Fragen auf:

1. Welche Störungen – neben denen einer suboptimalen Reizverarbeitung – könnte es noch geben?
   
   
2. Was bedeutet die Aussage „Ein bestimmtes Hirnareal ist von einer Erkrankung betroffen“ überhaupt?
   
   
3. Wie soll es möglich sein, im komplexen Stoffwechsel von Nerven- oder Gliazellen nach Ursachen für eine Reizverarbeitungsstörung oder sogar eine „andere Störungsquelle“ zu suchen und diese auch noch zu finden?

Diese Fragen stellen sich u. a. auch deshalb, weil die Betrachtungen zur Mikroebene und die zur Makroebene isoliert nebeneinander stehen und deshalb noch nicht zur Erklärung der Erkrankung ausreichen. Es fehlt noch das Bindeglied, welches beide Ebenen miteinander verknüpft. Darüber hinaus sind sie noch zu vage in ihrer Beschreibung.

Sämtliche Leistungen des Gehirns basieren auf der koordinierten Zusammenarbeit von ca. 100 Milliarden Nervenzellen, zuständig für die Entstehung und Weiterleitung von Reizen, und den Gliazellen, zuständig für die Versorgung, Stützung, funktionelle Unterstützung und Isolierung der Nervenzellenverbindungen. Daraus ergibt sich auch: Die Betrachtung einzelner Zellen reicht nicht aus, denn die Nervenzellen stehen in mannigfaltiger Verbindung und agieren miteinander.

Ebenfalls sind die bisherigen Überlegungen bezüglich der Hirnareale zu grob und diffus. Sie machen keine Aussage darüber, auf welchen Ursachen eine beschränkte Funktionsfähigkeit beruhen könnte. Es ist kaum möglich, dass in einem Areal entweder alle Nerven- und Gliazellen auf welche Weise auch immer gestört sind oder – als der gegenteilige Fall – einwandfrei funktionieren.

Ein Modell, das alle diese Umstände berücksichtigt ist einfacher herzuleiten, als zunächst vermutet und dies soll im folgenden Abschnitt geschehen.

 

1.4.1 Das 3-Stufen-Modell funktionaler und struktureller Störungen von Hirnzellen bzw. Hirnzellverbindungen (Verknüpfung von Mikro- und Makroebene)

Die Eigenschaften Außenaktivität, Vernetzung und Dichte von Nerven- und Gliazellen sind für deren funktionierendes Zusammenspiel nötig und Grundvoraussetzungen für ein einwandfrei funktionierendes Nervensystem.

• Außenaktivität: Die Nerven- und Gliazellen müssen als Einheiten des Gesamtsystems ausreichende, typische Aktivitäten nach außen aufweisen. Das bedeutet u. a. korrekte Reizweiterleitungen oder das notwendige Ausschütten der Neurotransmitter bzw. dessen Verhinderung für die Reizübertragung.

• Vernetzung: Die Funktionsfähigkeit des gesamten Zentralnervensystems basiert auch auf der Nervenzellenvernetzung, die eine bestimmte Vernetzungsdichte und bestimmte Vernetzungsmuster aufweisen muss.
  

• Dichte: Jede Hirnregion hat ihre speziellen Anforderungen an eine bestimmte Anzahl von Nerven- und Gliazellen.

Wenn diese Voraussetzungen gesunde Gehirnzellen auszeichnen, ist zu schlussfolgern: Eine Erkrankung liegt vor, wenn eine oder mehrere dieser Voraussetzungen nicht oder nicht vollständig erfüllt werden. Das heißt: Wir haben entweder eine gestörte Außenaktivität, eine nicht ausreichende Nervenzellvernetzung, eine unzureichende Zelldichte oder eine Kombination aus diesen drei Störungstypen.

Weiter ist ein naheliegender zeitlicher bzw. ursächlicher Zusammenhang zwischen diesen Beeinträchtigungen abzuleiten. Dabei kann eine kontinuierliche Entwickung unterstellt werden, beginnend mit der Stufe 0, auf der Nerven- und Gliazellen nach außen störungsfrei arbeiten. Wegen des leichteren Verständnisses wird das Modell zunächst nur grob beschrieben mit einer Beschränkung auf die Außenaktivitäten der Zellen (Hinweis: Im nächsten Kapitel 2 finden Sie eine detaillierte Modellbeschreibung):

Vorstufe oder Stufe 0:
Die Nerven- und Gliazellen erfüllen ihre Funktionen vollständig und der jeweiligen Situation angemessen. Nach außen weisen die Zellen typische Aktivitäten und eine ausreichende Vernetzung auf, ebenfalls ist deren Zahl ausreichend.

1. Stufe der Funktionsstörung von Nerven- und/oder Gliazellen:
Einzelne Nerven- und Gliazellen weisen eine von der Norm abweichende bzw. unangemessene Zu- oder Abnahme ihrer Außenaktivitäten auf, was sich in Reizweiterleitungs- bzw. -übertragungsstörungen manifestiert. Im weiteren mittel- bis langfristigen Verlauf nehmen diese Anomalien ggf. kontinuierlich zu und gehen dann in eine Stufe 2 über.

2. Stufe der Funktionsstörung:
Die Zahl der Verbindungen der Neuronen untereinander reduziert sich nach und nach, die Engmaschigkeit des Nervennetzes nimmt ab. Die Störungen gehen ggf. in eine dritte Stufe über.

3. Stufe der Funktionsstörung:
In einer letzten Stufe kommt es zur Reduzierung von Nerven- und Gliazellen, die sich ggf. immer weiter fortsetzt. Hirnzellen stellen ihre Aktivitäten ganz ein und werden im günstigsten Fall vom Immunsystem beseitigt.

Eine stetige Veränderung von Stufe 1 zu Stufe 3 ist nicht zwingend. Der Prozess kann jederzeit auf einer Stufe zum Stillstand kommen. Eine Prozessumkehrung (Erholung) ist ebenfalls möglich. Die folgende Graphik verdeutlicht die verschiedenen Stufen dieses degenerativen Prozesses.

 

ABBILDUNG 3: DAS 3-STUFEN-MODELL DER ERKRANKUNG VON NERVEN- UND GLIAZELLEN
 
 

Abbildung 3: Zunächst sind alle Nerven- und Gliazellen intakt, d. h. beide Zelltypen verfügen über eine ausreichende, nach außen gerichtete Zellaktivität und die Nervenzellen darüber hinaus über eine gute Vernetzung untereinander (Stufe 0, links oben).
In der ersten Stufe (rechts oben) verändert sich die Aktivität in einzelnen – grau markierten – Zellen, was sich in einer Reizübertragungs- oder Reizweiterleitungsstörung manifestiert. Die Verbindungen zu anderen Nervenzellen bleiben noch intakt.
In Stufe 2 (links unten) werden die Verbindungen der Zellen nach und nach gekappt.
In Stufe 3 (rechts unten) stirbt ein Teil der Zellen ab. Damit sind auch die restlichen Verbindungen zu anderen Zellen verloren gegangen, das System ist sichtbar reduziert.

 

 

1.5 Die ursächliche Theorie über die Entstehung einer unipolaren Depression (Kausaltheorie)

Die Verbindung von Mikro- und Makrobetrachtung mit Hilfe des 3-Stufen-Modells führt zur Kausaltheorie über die Entstehung unipolarer Depressionen.

Eine unipolare Depression ist gekennzeichnet durch die im 3-Stufen-Modell dargestellten Störungen von Neuronen bzw. Gliazellen in einem oder mehreren der nachfolgend genannten Hirnareale bzw. Hirnstrukturen.
Primär: Gyrus cinguli, Hippocampus/Fornix und Amygdala bzw. Mandelkern,
sekundär: Basalganglien, Thalamus und Assoziationsareal,
tertiär: Hypothalamus-Hypophysen-Achse, Epiphyse und Mittelhirn.
Die Stärke der Erkrankung und deren Ausprägung hängt von der Kombination der verschiedenen Erkrankungsstufen in den verschiedenen Hirnregionen gemäß des 3-Stufen-Modells ab und entscheidet damit über das individuelle Erleben der Erkrankung.

Die im 3-Stufen-Modell beschriebenen Anomalien der Außenaktivitäten von Zellen, das Kappen von Verbindungen oder der Zelltod müssen noch biologisch begründet werden, da es sich um Sekundärursachen handelt. Denn die Kausaltheorie beschränkt sich auf die Benennung indirekter oder augenscheinlicher Ursachen. Sie liefert keine biologische Begründung der direkten Ursachen, die das System so instabil werden lassen. Diese direkten Ursachen werden im folgenden Text als primäre Erkrankungsauslöser, Primärauslöser oder Primärursachen bezeichnet.

Der Grund für diese Beschränkung liegt nicht nur in der Schwierigkeit, sehr komplexe Zusammenhänge in einer kurzen Aussage zusammenzufassen. Die Kausaltheorie erhebt den Anspruch, eine universelle Theorie zu sein. Die Umstände, die zu dem dort umrissenen Szenario geführt haben, sind aber vielfältig. Hier gibt es – wie noch zu sehen sein wird – verschiedenen Erklärungsmöglichkeiten: Im Rahmen dieser Publikation werden in den Kapiteln 2 , 3 und 4 die unterschiedliche Erklärungen in einem multikausalen Modell zusammengeführt.

Darüber hinaus sind die Aussagen der Kausaltheorie zur Erarbeitung eines therapeutischen Ansatzes unzureichend: Wie soll ein derart funktional gestörtes oder sogar gelichtetes Nervennetz wieder hergestellt werden, wenn es keine schlüssigen ursächlichen Erklärungen gibt? Die Entwicklung therapeutischer Strategien ist erst möglich, wenn die ganz am Anfang dieser verhängnisvollen Entwicklung stehenden Prozesse identifiziert sind. Dazu ist ein weiteres Modell notwendig, welches die grundlegenden biologischen Prozesse von Nerven- und Gliazellen abbildet. Der Herleitung dieses Modells ist aufgrund der Komplexität ein eigenes, zweites Kapitel gewidmet.

Vorab jedoch noch etwas zur Frage, ob Aussagen der Kausaltheorie heute schon mit Hilfe moderner Untersuchungsmethoden überprüfbar sind.

 

1.6. Erste Verifikationen der Kausaltheorie durch den Nachweis funktionaler und neurodegenerativer Hirnveränderungen

Die konservative medizinisch-psychiatrische Forschung scheint seit einigen Jahren etwas aus ihrem Dämmerschlaf zu erwachen. Es werden erste Studien erstellt, die einen Zusammenhang zwischen einer Depression und strukturellen bzw. funktionalen Hirnveränderungen aufspüren sollen. Die in Verdacht stehenden Hirnareale, von denen einige auch in der Kausaltheorie benannt sind, werden dabei mit Hilfe der PET-, fMRT- und MRT-Technologien untersucht, letztere gibt es immerhin schon seit dem Jahr 1973. Es sind insbesondere die Strukturen des linken und rechten Hippocampus, des Mandelkerns, der Basalganglien, bestimmter Cortex-Regionen und des Zwischenhirns, um die sich die Forschung bemüht.

Diese Untersuchungsmethoden sind grundsätzlich geeignet, Kausaltheorie und 3-Stufen-Modell zu verifizieren. Dabei ist jedoch deren Ungenauigkeit zu berücksichtigen. Man muss davon ausgehen, dass nur sehr starke Strukturveränderungen mit der MRT überhaupt messbar sind und so gut wie keine Langzeituntersuchungen vorliegen. Bei funktionalen Messungen sind die Schlussfolgerungen nicht immer eindeutig. Der Messvorgang der fMRT reagiert auf Durchblutungsveränderungen, so dass die Ergebnisse die neuronale Aktivität nur indirekt abbilden. Dasselbe gilt für die PET, die den Abbau von Glukose in den jeweiligen Hirnarealen abbildet. Daraus folgt, dass nicht alle Struktur- und Funktionalveränderungen mit den Methoden eindeutig erfassbar sind.

Umso bemerkenswerter und aussagekräftiger ist es aber dann, wenn strukturelle Veränderungen beispielsweise mit der MRT nachzuweisen sind und damit die Relevanz vor allem der dritten Stufe des 3-Stufen-Modells und natürlich die Aussagen bezüglich der Beteiligung der verschiedenen Hirnareale stützen.

Die Studien von Sheline et al. aus den Jahren 1996 bis 1999 und weitere Studien stellen signifikante Volumenminderungen sowohl des linksbetonten als auch rechtsbetonten Hippocampus fest. Mehrere Studien weisen Atrophien des frontalen und präfontalen Cortex nach, ebenso Volumenminderungen im Gyrus cinguli.

Untersuchungen der Amygdala (Mandelkern) lieferten unterschiedliche Resultate, sie reichen von Volumenzunahme (Weniger et al. 2006 bzw. Frodl et al. 2002) oder Volumenabnahme (Sheline et al. 1998 bzw. Strakowski 2002) bis zu Veränderungen der Symmetrie.

Eine über drei Jahre angelegte Dissertationsstudie der LMU München ergab, dass „(...) sich bezüglich des Amygdala-Volumens zeigte, dass Patienten mit rezidivierenden depressiven Episoden dann symptomfrei blieben, wenn sie ein signifikant größeres Amygdala-Volumen besaßen als Patienten, die sich in einem nicht-remittierten Zustand befanden. (...) Das Alter korrelierte mit einem erniedrigten Volumen der rechten und linken Amygdala.“ Auf jeden Fall konnte „kein signifikant größeres Amygdala-Volumen bei depressiven Patienten verglichen mit gesunden Probanden festgestellt werden.“ (Quelle: Palladino 2009).

Ebenfalls sind Volumenminderungen der Basalganglien im Zusammenhang mit depressiv erkrankten PatientINNen nachgewiesen worden (Krishnan et al. 1992).

Eine Untersuchung aus dem Jahr 2004 analysierte 12 Studien, die eine Reduzierung der Hippocampi-Volumina mit unterschiedlichen Intensitäten bestätigten, die sich aber in ihren Voraussetzungen (Alter, Geschlecht, Krankheitsbeginn und -verlauf etc. der PatientINNen) stark unterschieden. Die Metastudie ergab, dass die Hippocampi der PatientINNen mit unipolaren Depressionen im Schnitt eine Volumenminderung von 8% auf der linken und 10% auf der rechten Seite aufwiesen. Darüber hinaus ergaben die Auswertungen eine positive Korrelation der Volumenminderungen des rechten Hippocampus mit der Anzahl der depressiven Phasen (Quelle: Videbech/Ravnkilde 2004).

Sogar globale Volumenminderungen des Gehirns sind nachweisbar, wenn auch nicht mit einer sehr großen Signifikanz, wie eine andere an der LMU München durchgeführte Dissertationsstudie herausfand. Für die Gruppe von PatientINNen mit einer Major Depression „(...) konnte eine leicht erhöhte (...) und in der Varianz verbreiterte globale Atrophierate nachgewiesen werden (...)“. Weiter heißt es: „Es ergaben sich Hinweise, dass bipolare Patienten sowie Patienten mit schweren Verläufen, gemessen an Suizidalität und psychotischem Erleben, möglicherweise erhöhte globale oder temporomesiale Atrophieraten aufweisen. Ob diese Veränderungen im Rahmen schwerer Episoden mit protrahierter Stresshormondysregulation auftreten oder ob eine vorher oder parallel ablaufende Umbauvorgänge diese Krankheitsverläufe begünstigen, sollte durch prospektive Studien untersucht werden.“ (Quelle: E. Golgor 2009).

Interessant sind die PET- und fMRT-Technologien mit ihrem Nachweis funktioneller Veränderungen im Hirnstoffwechsel, da sie neben der These über die Beteiligung bestimmter Gehirnregionen auch die Relevanz der ersten beiden Stufen des 3-Stufen-Modells stützen.

Studien der Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie in Wien, die u. a. mit Hilfe der PET-Technologie durchgeführt wurden, stellten generell Veränderungen im präfrontalen Cortex und im emotionalen System fest (Quelle: Mag. Silvia Hecher 2009, www.clinicum.at):

• Erhöhte Aktivitäten in verschiedenen Bereichen des präfrontalen Cortex,
• verminderte Aktivitäten im dorsolateralen präfrontalen Cortex, wobei der Grad der Hypoaktivität mit dem Grad der Erkrankung korreliert,
• erhöhte Aktivitäten in der Amygdala und
• Dysfunktionalitäten im Hippocampus.

Interessant sind die Ergebnisse der Wiener Wissenschaftler auch bei der Beobachtung des Krankheitsverlaufs. So stellten sie fest, dass der Hippocampus bei anhaltender Erkrankung immer mehr an Größe verliert. Diese Entdeckung steht im Einklang mit der unterstellten zeitlichen Abfolge beim 3-Stufen-Modell, denn dort kommt es in letzter Konsequenz auf Stufe 3 zu einem Abbau von Neuronen und Gliazellen, der sich bei andauernder Erkrankung immer weiter fortsetzt.

Ebenfalls ergaben die Analysen, dass die Wahrscheinlichkeit einer Remission (= Gesundung) mit zunehmender Größe des Hippocampus steigt. Letztere Erkenntnis wird in der Diskussion über geeignete Therapien bei der Depressionsbekämpfung im zweiten Teil dieser Ausführungen noch eine Rolle spielen.

 

 

2. Die biologischen Grundlagen der Kausaltheorie auf der Mikroebene (Molekulares Zellprozessmodell)

In diesem Kapitel wird das schon grob beschriebene 3-Stufen-Modell, das einen degenerativen Prozess von Nerven- bzw. Gliazellen beschreibt und auf dem die Kausaltheorie maßgeblich beruht, biologisch fundiert. Ziel ist die Herleitung von Primärursachen zur Erklärung der in der Kausaltheorie benannten Sekundärursachen.

Dazu soll zunächst eine Detailbeschreibung der im Modell beschriebenen Sekundärursachen im nächsten Abschnitt 2.1 der Ausgangspunkt für alle weiteren Überlegungen sein. Diese Detailbeschreibung und erste Hypothesen über mögliche Ursachen im Zellinneren sind ein erster wichtiger Schritt in Richtung der Primärauslöseridentifizierung.

 

2.1 Das 3-Stufen-Modell und dessen Sekundärursachen im Detail

Vorstufe oder Stufe 0:

Die Nerven- und Gliazellen erfüllen ihre Funktionen vollständig und sind in ihren Außenaktivitäten völlig im Gleichgewicht. Das bedeutet: Jede Zelle hat eine intakte Reizweiterleitung und Reizübetragung, eine ausreichende Vernetzung und ist auch in der Lage, ihre Vernetzung bei Bedarf zu verändern oder wenigstens den Status quo zu erhalten. Ebenfalls weist die jeweilige Hirnregion eine ausreichende Zahl von Nerven- und Gliazellen auf und ist in bestimmten, vorgesehenen Fällen auch in der Lage, neue Hirnzellen zu etablieren oder für Ersatz zu sorgen. Man kann davon ausgehen, dass der innere Stoffwechsel der Hirnzellen in diesem Stadium im Gleichgewicht ist.

Auf dieser Stufe ist der Beginn einer ungünstigen Veränderung des inneren Hirnzellenstoffwechsels möglich, jedoch zeigen sich noch keine Auswirkungen auf die Funktionalität der Zellen nach außen, d. h. Außenaktivitäten, Vernetzung und Zahl der Hirnzellen sind von möglichen inneren Veränderungen noch nicht betroffen. Diese Situation wird als latenter Prozessbeginn bezeichnet.

 

Stufe 1:

An den Hirnzellen sind schon spürbare oder auch nur theoretisch messbare* unerwünschte Außenaktivitätsveränderungen festzustellen, die von durchschnittlichen, normalen Aktivitäten abweichen und daher als atypisch bezeichnet werden. Diese atypischen Aktivitätsveränderungen nehmen eine der beiden Formen an: Entweder liegt eine mess- bzw. spürbare atypische Außenaktivitätsminderung oder eine mess- bzw. spürbare atypische Außenaktivitätssteigerung vor.

Bei Neuronen ist immer die Verschlechterung der Reizverarbeitung von Nervenimpulsen die Konsequenz. Bei der atypischen Außenaktivitätsminderung werden zu wenig Reize bzw. die Reize mit verminderter Impulsstärke weitergeleitet oder übertragen. Ebenfalls ist eine reduzierte Nervenleitgeschwindigkeit denkbar oder eine Kombination dieser drei Formen. Im Falle der atypischen Außenaktivitätssteigerung besteht der umgekehrt Sachverhalt; so feuert die Zelle übermäßig viele oder übermäßig starke Nervenimpulse oder mit einer zu hohen Nervenleitgeschwindigkeit, was auch eine Kombination der Störungen impliziert.

Bei Gliazellen treten atypische Aktivitätsveränderungen nach außen in der Regel in Form von Außenaktivitätsminderungen auf. Ihre Funktionen, Nervenzellen zu isolieren, zu stützen und zu versorgen erfüllen sie nicht mehr ausreichend. Beispiel: Bei einem zunehmend degenerativen Verlauf der Stufe 1 von myelinbildenden Gliazellen ist eine immer dünnere und damit immer schlechtere Isolierung der Nervenbahnen die Konsequenz, die ebenfalls eine Verschlechterung der Impulsübertragung zur Folge hat.

Die Multiple Sklerose ist ein Beispiel für eine Aktivitätsminderung der Gliazellen, da es sich um eine Entmarkungserkrankung des Gehirns handelt: Die aus Oligodendrozyten bestehende Myelinschicht (Markscheide) geht an vielen (= multiplen) Stellen zugrunde.

Atypische Außenaktivitätssteigerungen bei Gliazellen sind auch möglich aber wahrscheinlich eher selten. Beim Charcot-Marie-Tooth-Hoffmann-Syndrom, einer neuromuskulären Erkrankung des peripheren Nervensystems, kommt es aufgrund einer übermäßigen Myelinisierung der Schwann'schen Gliazellen zu verdickten Myelinscheiden. Infolgedessen sinkt die Nervenleitgeschwindigkeit mit der Folge einer Muskelatrophie, da die Signale des Gehirns die Muskulatur nicht mehr erreichen. Darüber hinaus beruht die Erkrankung wahrscheinlich auf einem Gendefekt, es handelt sich demnach nicht um eine degenerative Erkrankung im engeren Sinne.

Die Verschlechterung der Aktivitäten beider Hirnzelltypen ist die Folge eines Entgleisens innerer Zellprozesse. Dieses Entgleisen kann drei Formen annehmen, wobei Außenaktivitätssteigerungen und Außenaktivitätsminderungen jeweils getrennt zu betrachten sind. Es handelt sich um eine grobe Kategorisierung.

Eine atypische Verringerung der mess- oder spürbaren Außenaktivitäten von Hirnzellen resultiert daraus, dass...

1. notwendige aktivierende Prozesse im Zellinneren langsamer ablaufen,
2. notwendige aktivierende Prozesse im Zellinneren unvollständig sind oder ganz ausbleiben oder
3. notwendige hemmende Prozesse im Zellinneren – welche die Aktivität der Zelle kontrolliert dämpfen sollen – übermäßig aktiv sind.

Die drei Störungstypen treten einzeln oder auch in Kombination miteinander auf.

Eine atypische Erhöhung der mess- oder spürbaren Außenaktivitäten von Hirnzellen resultiert aus ähnlichen inneren Fehlsteuerungen, nur unter umgekehrtem Vorzeichen:

1. Notwendige hemmende Prozesse im Zellinneren laufen langsamer ab oder
2. notwendige hemmende Prozesse im Zellinneren sind unvollständig oder bleiben ganz aus oder
3. notwendige aktivierende Prozesse im Zellinneren arbeiten zu intensiv.

Auch hier ist eine Kombination der drei Fehlsteuerungen denkbar.

Darüber hinaus besteht die Möglichkeit, dass die Zellen von einer atypischen Erhöhung in eine atypische Verminderung der Außenaktivitäten wechseln: Nachdem Nervenzellen eine gewisse Zeit nach außen übermäßig aktiv sind, folgt aufgrund der Erschöpfung möglicherweise eine atypische Verringerung.

Mit der Definition der 6 Störungstypen und dem Erschöpfungsszenario ist die Analyse der Stufe 1 noch nicht abgeschlossen. Da Nervenzellen im Zellverband agieren und jede Zelle bis zu 10.000 Verbindungen mit anderen Neuronen haben kann, müssen die Wirkungen der Nachbarzellen in den Überlegungen berücksichtigt werden, denn diese können nicht ohne Konsequenzen bleiben.

Atypische Außenaktivitätsveränderungen von Neuronen sind daher auch auf Außenaktivitäten benachbarter Neuronen zurückzuführen. Zwei Ursache-Wirkungsketten sind dabei zu unterscheiden, die jeweils wie ein Dominoeffekt wirken:

• Dominoeffekt 1: Eine atypische Verringerung der Außenaktivitäten einer Nervenzelle verringert analog die Außenaktivitäten benachbarter Nervenzellen.
  
  
• Dominoeffekt 2: Eine atypische Erhöhung der Außenaktivitäten einer Nervenzelle erhöht analog die Außenaktivitäten benachbarter Nervenzellen.

Beide Dominoeffekte sind äußerst problematisch. Vor allem der zweite Dominoeffekt ist für ein Neuronensystem belastend, da sich die negativen Wirkungen langfristig durch Erschöpfung und Verbindungsabbau (siehe unten) potenzieren.

Abschließend noch einmal alle 9 Ursachen für atypische Außenaktivitäten in einem nicht näher definierten modellhaften Neuronenverbund in der Übersicht, die schon einen ersten großen Schritt hin zur Identifizierung der Primärursachen bedeutet. Dabei stellen die ersten 7 davon innere Ursachen dar, die beiden letzten beruhen auf Aktivitäten benachbarter Neuronen:

1. Aktivierende Prozesse im Zellinneren laufen langsamer ab.
2. Hemmende Prozesse im Zellinneren laufen langsamer ab.
3. Aktivierende Prozesse im Zellinneren sind unvollständig oder bleiben ganz aus.
4. Hemmende Prozesse im Zellinneren sind unvollständig oder bleiben ganz aus.
5. Aktivierende Prozesse im Zellinneren arbeiten zu intensiv.
6. Hemmende Prozesse im Zellinneren arbeiten zu intensiv.
7. Eine atypische Erhöhung der Außenaktivitäten geht in eine atypischen Außenaktivitätsminderung über (Erschöpfung).
8. Die atypische Verringerung der Außenaktivitäten einer Nervenzelle verringert analog die Außenaktivitäten benachbarter Nervenzellen (Dominoeffekt 1).
9. Die atypische Erhöhung der Außenaktivitäten einer Nervenzelle erhöht analog die Außenaktivitäten benachbarter Nervenzellen (Dominoeffekt 2).

 

* Anmerkung: Dies bezieht sich auf eine theoretische Messbarkeit; ob diese auch praktisch durchführbar ist, hängt von den technischen Möglichkeiten ab bzw. von der Sensibilität der Messmethode. Die heute verfügbaren Messmethoden (EEG, MRT, fMRT oder PET) sind immer noch sehr ungenau. Und auch wenn es technisch noch nicht möglich ist, bestimmte Veränderungen zu messen, können diese dennoch vorliegen. Siehe dazu auch die Ausführungen in Abschnitt 1.6 oben.

 

Stufe 2:

Stufe 1 geht nahtlos in Stufe 2 über: Atypische Außenaktivitäten der Hirnzellen führen zu einer Verringerung der Nervenzellenverbindungen. Die nachfolgend beschriebenen vier Reaktionen sind denkbar.

1. Zustand nach Erschöpfung von Neuronen: Die erschöpften Nervenzellen sind nicht mehr in der Lage, die zu anderen Zellen geknüpften Verbindungen aufrecht zu erhalten und bauen diese nach und nach ab.
2. Zustand nach Erschöpfung von Gliazellen: Gliazellen belasten die Nervenzellen und deren Verbindungen durch ihre reduzierte Funktionsfähigkeit stark. Schlechte Versorgung bzw. Entsorgung und schlechte Isolierung der Axone (Nervenleitungen) führen immer häufiger dazu, dass auch Verbindungen zwischen gesunden Nervenzellen verschwinden oder die Übertragungsqualität der Nervenbahnen so stark sinkt, dass dies quasi einem Verschwinden von Verbindungen gleichkommt.
3. Dominoeffekt 1: Benachbarte Nervenzellen kappen von sich aus Verbindungen zu Zellen, von denen sie keine oder nur noch wenig Impulse bekommen.
4. Dominoeffekt 2: Nervenzellen, die von übermäßig feuernden Nachbarzellen ständig unter „Beschuss“ genommen werden, wenden einen wirksamen Schutzmechanismus an: Sie kappen ihrerseits die Verbindungen.

 

Stufe 3:

Stufe 2 kann ebenfalls in Stufe 3 münden. Die Nervenzellen sind energetisch total erschöpft und stellen ihre Aktivitäten ein (Zelltod). Gliazellen sterben ab und reißen ihre Schützlinge, die Nervenzellen, mit. Im modellhaften Neuronenverbund ist ein Ersatz für die abgestorbenen Zellen nicht mehr möglich.

Im besten Falle werden die abgestorbenen Hirnzellen vom Immunsystem beseitigt, im schlechtesten Fall bleibt „Zellschrott“ übrig, der zu einer weiteren Belastung für die betroffene Hirnregion wird.

 

Damit ist die ausführlichere Darstellung des 3-Stufen-Modells beendet, es folgen aber noch drei grundsätzliche Anmerkungen:

1. Es liegt nahe anzunehmen, dass die objektiven Fehlfunktionen des Gehirns von Stufe zu Stufe stärker und zahlreicher werden und der/die Betroffene subjektiv eine Zustandsverschlechterung wahrnimmt. Ob das aber tatsächlich so ist und ab welcher Stufe diese Wahrnehmung beginnt, ist schwer abschätzbar und hängt von individuellen Faktoren ab (Mensch, Erkrankung, Hirnregion, Hirnzellenart). Bei Morbus Parkinson zum Beispiel ist die Degeneration der Nervensubstanz im Bereich des Mittelhirns oder der Basalganglien oft schon zu 80% fortgeschritten, bevor erste Symptome spürbar werden. Dies muss aber nicht zwangsläufig bei jedem Patienten oder jeder Nervenerkrankung so sein. Auch die unterschiedlichen Hirnregionen sind in dieser Frage nicht vergleichbar.
2. Ebenfalls soll an dieser Stelle in Erinnerung gerufen werden, dass nicht alle drei Stufen zwangsläufig durchlaufen werden. Die Entwicklung kann an jeder Stelle stagnieren. Durch Therapien sind ggf. auch Verbesserungen möglich, was in diesem Fall Rückentwicklungen des degenerativen Prozesses bedeutet.
3. Der degenerative Prozess muss auch nicht mit Stufe 1 beginnen, die beiden nachfolgenden Stufen sind in bestimmten Fällen als Einstieg denkbar.

Bei den vorhergehenden Ausführungen handelt es sich bisher nur um eine genauere Beschreibung der sekundären Ursachen des 3-Stufen-Modells bzw. ihrer unterschiedlichen Facetten. Die Primärursachen sind damit noch nicht exakt definiert, denn die bisherigen Kausalbetrachtungen zwischen neun möglichen fehlerhaften Prozessen im Zellinneren bzw. von Nachbarzellen und den daraus resultierenden mess- oder spürbaren Fehlern in der Außenaktivität sind immer noch sehr grob. Sie müssen weiter präzisiert werden: Welche genauen Ursachen führen zum fehlerhaften Ablauf von Prozessen im Inneren von Hirnzellen?

Um das 3-Stufen-Modell mit einem oder mehreren primären Auslösern zu begründen ist es deshalb notwendig, sich mit den wichtigsten zellbiologischen Vorgängen zu beschäftigen. Die folgenden Abschnitte stellen daher eine grundlegende Systematik mit vier Zellaktivitätsbereichen vor.

 

2.2 Die vier grundlegenden Zellaktivitätsbereiche

Die Schwerpunkte dieses Abschnitts liegen auf einer groben Darstellung der verschiedenen Zellaktivitäten in den folgenden vier Hauptaktivitätsbereichen:

1. Kern- und Zellteilung,
2. Energiegewinnung,
3. die Durchführung funktionsorientierter Prozesse und
4. die Produktion zelleigener Substanzen (Proteinbiosynthese).

Alle vier Zellaktivitätskomplexe und ihre zahlreichen Einzelprozesse basieren auf Substanzen in Form von Gewebeproteinen, Katalysatoren, Reaktionssubstanzen oder Informationsträgermolekülen, zum Beispiel Zellorganellen, Enzyme, Neurotransmitter oder Ribonukleinsäuren, die von der Zelle selber mit Hilfe der komplexen Proteinbiosynthese produziert werden. Dieser Abschnitt dient in erster Linie dazu, diesen Umstand zu verdeutlichen: Die Proteinbiosynthese und ihre herausragende Bedeutung im Zellgeschehen.

Es ist daher auch nicht wichtig, die Bedeutung der beschriebenen Prozesse im Detail zu verstehen. Es geht hier um eine grundlegende Erkenntnis: Überleben und Funktionieren der Zelle ist von Stoffen abhängig, die sie selbstständig produziert. Daher finden Sie in den jeweiligen Aktivitätsbereichen nur wenige exemplarische Zellprozesse mit Hinweisen auf die dafür von der Zelle synthetisierten Substanzen.

 

1. Kern- und Zellteilung (Mitose und Zytokinese)

Diese beiden Vorgänge sind bei höheren Lebewesen die Voraussetzungen für Wachstum und Entwicklung: Aus einer Mutterzelle werden zwei identische Tochterzellen, indem alle Zellbestandteile einschließlich des Zellkerns und der darin enthalteten Erbinformationen aufgeteilt werden und dazwischen eine neue Zellmembran entsteht.

Die durch Kern- und Zellteilung weitergegebenen Erbinformationen sind auch die Grundlage für die drei anderen Zellaktivitätskomplexe, denn die Erbinformationen stellen die Grundlage dafür dar.

Im Zellkern befindet sich die gesamte Erbinformation auf Chromosomen gespeichert. Menschliche Zellen verfügen über 46 Chromosomen, bestehend aus 22 Chromosomenpaaren und zwei Chromosomen für die Geschlechtsdetermination. Die Erbinformationen repräsentieren die Baupläne für alle Zellbestandteile (Gewebeproteine) und Reaktions- bzw. Informationsträgersubstanzen (Enzyme und Proteine, Ribonukleinsäuren). Aufbau, Funktion und die Synthese von Enzymen, Proteinen und Ribonukleinsäuren werden in der Beschreibung des vierten Aktivitätskomplexes noch genauer vorgestellt.

Die als Mitose bezeichnete Teilung des Zellkerns geht der eigentlichen Zellteilung voran. Dabei werden zunächst die Chromosomen im Zellkern verdoppelt: Die als Doppelstrang vorliegenden Chromosomen teilen sich, danach bildet sich an jedem Einzelstrang ein komplementärer Strang. Am Ende des Prozesses liegen jeweils zweifache, identische Doppelstränge vor.

Da ein Chromosom aus dem Biomolekül der Desoxyribosenukleinsäure, kurz DNS, besteht, wird die Verdoppelung der Erbinformation auch DNS-Reduplikation bzw. kurz DNS-Replikation genannt. Sie ist der wichtigste Teilprozess, denn durch sie erhält die Tochterzelle die für ihre künftigen Aktivitäten wichtigen Protein-, Enzym- und Ribonukleinsäurebaupläne.

Die Verdoppelung der DNS erfolgt maßgeblich durch die Steuerung verschiedener Enzyme und Proteine und spezieller, zur Gruppe der Ribonukleinsäuren (RNS) gehörenden Primer. In der Übersicht nun einige dieser Substanzen, die sich an den drei Phasen der DNS-Replikation orientiert: Initiation, Elongation und Termination.

• Initiations- oder Startphase: Die Aufteilung der Doppelstränge der Chromosomen in Einzelstränge und eine anschließende Markierung erfolgt durch die Enzyme Helikase, DNS-Polymerase und Primase.
  In dieser Phase benötigt der Prozess die schon erwähnten Primer-RNS in Form von kurzkettigen, ca. 18 bis 30 Nukleotiden umfassenden RNS-Strängen. Die DNS-Polymerase kann ohne diese mit der Replikation nicht beginnen. Primer-RNS entsteht mit Hilfe des Primase-Helikase-Komplexes. Weitere Informationen darüber folgen später.

• Elongations- oder Verlängerungsphase: Eine Verlängerung der komplementären DNS-Stränge erfolgt u. a. mit Hilfe der Enzyme DNS-Polymerase, Topiosomerase, RNase und DNS-Ligase.

• Terminations- oder Schlussphase: Für die Beendigung die DNS-Replikation spielt das Protein Tus eine Rolle, da es die Aktivitäten der Helikase zum Stillstand bringt. Die Trennung der DNS-Ringe erfolgt durch die Enzyme Typ1- bzw. Typ2-Topiosomerase.

Darüber hinaus ist erwähnenswert, dass das Chromatin, aus dem die Chromosomen bestehen, ebenfalls Proteine enthält, die sogenannten Histone. Diese übernehmen Aufgaben im Rahmen der Verpackung und Reparatur der DNS.

Der diese verdoppelte Erbinformation umschließende Zellkern wird nach der DNS-Replikation geteilt. Jeder der beiden neuen Zellkerne ist danach mit einer vollständigen, identischen Erbinformation bestückt. Im zweiten Schritt erfolgt die eigentliche Zellteilung oder Zytokinese, indem sich neue Außenmembranen (= Zellhüllen) bilden und zwei Zellen mit jeweils einem Zellkern und identischer Erbinformation entstanden sind.

Das geschieht durch Bildung der trennenden Membranen und Aufteilung des Zellplasmas mit den Zellorganellen auf die Tochterzellen, wozu ebenfalls Proteine und Enzyme zur Steuerung benötigt werden. Zum Transport innerhalb der beiden entstehenden Tochterzellen dienen MT-basierte Motorproteine wie Kinesin oder Dynein. Weitere beim Bau von Zellmembranen beteiligte Substanzen sind die Membranproteine.

 

2. Die Energiegewinnung

Energie entsteht durch den Abbau von Kohlenhydraten, Fetten und Proteinen bei gleichzeitigem Verbrauch von Sauerstoff. Energie ist die Basis jeder Zellaktivität. Der gesamte Vorgang des Energiestoffwechsels besteht aus drei Teilen: Glycolyse, Citratzyklus und Atmungskette. Die beiden letzten Prozesse finden in bestimmen Zellorganellen statt – den Mitochondrien. Diese produzieren die Zellbrennstoffe Adenosintriphosphat und Guanintriphosphat – kurz ATP bzw. GTP – und als Nebenprodukte u. a. Wärme, Wasser und Kohlendioxid.

Mitochondrien sind die einzigen Zellbestandteile, die mit der mitochondrialen DNS über einen eigenen Erbinformationsträger verfügen. Das ist ein sehr kleines Chromosom und nicht zu vergleichen mit den Chromosomen im Zellkern. Auf diesem winzigen Genom befinden sich Informationen über einige Enzyme und Proteine, die für den Energiestoffwechsel wichtig sind. Die meisten für die Mitochondrien zuständigen Gene befinden sich aber auf den Chromosomen im Zellkern.

Kohlenhydrate, Fette und Proteine erhält der Körper über die Nahrung, Sauerstoff durch die Atmung. Für die Steuerung des gesamten, hochkomplexen Energiegewinnungsprozesses ist eine große Anzahl körpereigener Enzyme und Proteine zuständig, zum Beispiel Citrat-Synthase, Adenylatcyclase, Aconitase, Phosphodiesterase oder Cytochrom c usf. Die Einzelheiten sind aber auch hier nicht entscheidend.

Außerdem sind die Mitochondrien selber hochkomplexe Proteinmoleküle und gehören zu der Gruppe der Gewebeproteine.

 

3. Die funktionsorientierten Prozesse

Jede Zelle erfüllt zusätzlich aber noch eine Vielzahl individueller Funktionen. Denn Energiegewinnung und Zellteilung sind nur Voraussetzungen, damit eine Zelle überhaupt entstehen und bestehen kann – sie sind „Pflicht“. Nervenzellen haben darüber hinaus spezielle Aufgaben – die „Kür“: Sie müssen Nervenreize weiterleiten. Gliazellen müssen die Nervenzellen stützen, voneinander isolieren und für den An- und Abtransport von Nähr- und Schadstoffen sorgen usf.

Zur Ausführung dieser Funktionen benötigt eine Hirnzelle viele Substanzen aus eigener Produktion. Zunächst sind das in erster Linie die Gewebeproteine, aus denen die Strukturen ihres inneren und äußeren Aufbaus bestehen – beispielsweise Zellorganellen, Membranen, die wichtigen Dendriten (= Nervenzellenfortsätze) oder Axone mit ihren Synapsen.

So wird die Myelinschicht der Schwann'schen Gliazellen und der Oligodendrocyten u. a. mit Hilfe folgender Enzyme synthetisiert: Cholesterolester-Hydrolase, Enzyme für den Auf- und Abbau von Phospholipid, Proteasen, Proteinkinasen, CGT usw.

Aber neben Enzymen sind auch Proteine bei der Myelinisierung der Axone regulierend wirksam, laut einer Studie aus dem Jahr 2009 gilt das für SCAP (Cleavage-activating protein) und SREBP (Sterol regulatory element-binding protein). Die Proteine Dlg1 und PTEN steuern die Dicke der Myelinschicht der Gliazellen. Sowohl eine zu dünne als auch eine zu dicke Myelinschicht kann zu Erkrankungen führen, da Nervenleitgeschwindigkeit und Isolierungseigenschaften davon negativ beeinflusst werden: Bei Multipler Sklerose liegt eine zu geringe, bei der Charcot-Marie-Tooth-Krankheit eine zu starke Myelinisierung vor.

Noch interessanter sind jedoch Enzyme und Proteine zur Steuerung neuronaler Kernfunktionen. Hier einige Beispiele:

• Das Enzym Decarboxylase ist für die Bereitstellung der (monoaminen) Neurotransmitter notwendig, beispielsweise Adrenalin, Dopamin, Histamin, Melatonin, Noradrenalin, Ocotpamin, Serotonin oder Tyramin. Das Gleiche gilt für die Enzyme Tyrosin-Hydroxylase bzw. Tryptophan-Hydroxylase, die an der Synthese von Dopamin bzw. Serotonin beteiligt sind.

• Die zur Gruppe der Neuropeptide gehörenden Botenstoffe sind Proteine. Dazu zählen unter anderem Oxytocin, Somatostatin und GHRH oder verschiedene Opioide.

• Das für die Übertragung von Nervenreizen wichtige Enzym Monoaminoxydase baut monoamine Neurotransmitter nach der Reizübertragung zwischen den Nervenzellen ab. Spezielle Antidepressiva, die Monoaminoxydase-Hemmer (kurz MAO-Hemmer), greifen in diesen Prozess hemmend ein und erhöhen damit die Anzahl der Neurotransmitter im synaptischen Spalt der Nervenzelle.

Da Enzyme und Proteine bei allen Zellaktivitäten im Mittelpunkt stehen, möchte man wissen: Was sind das für Substanzen und wie entstehen sie? Die Frage leitet zum vierten – und letzten – Aktivitätskomplex über, der sich mit der Enzym- und Proteinsynthese beschäftigt.

 

4. Die Produktion zelleigener Enzyme, Proteine, Neuropeptide und Neurotrophine

Enzyme und Proteine, zu denen auch Neuropeptide und Neurotrophine gehören, bestehen aus verschiedenen Aminosäuren, die in einer bestimmten Reihenfolge miteinander verkettet sind. Sie werden deshalb auch als Aminosäureverbindungen bezeichnet. Im menschlichen Organismus sind nur 20 Aminosäuren notwendig, die zum überwiegenden Anteil mit dem Nahrungsprotein aufgenommen werden. Das Nahrungsprotein wird im Verdauungssytem wiederum in die einzelnen Aminosäuren zerlegt.

Alle Aminosäureverbindungen werden auch kurz als Peptide bezeichnet. Nach der Anzahl der Aminosäuren ist folgende Peptidklassifikation üblich:

• Verbindungen von nur zwei Aminosäuren nennt man Dipeptide.
• Tripetide nennt man Verbindungen von drei Aminosäuren.
• Verbindungen mit weniger als 10 Aminosäuren werden generell auch Oligopeptide genannt.
• Polypeptide sind Verbindungen von 10 bis 100 Aminosäuren. Enzyme und Neuropeptide gehören meist hierher.
• Ein Makropeptid mit mehr als 100 Aminosäuren in der Kette wird Protein genannt.

Der Vorgang der Peptidbildung, in welchem die Aminosäuren miteinander verkettet werden, nennt sich Proteinbiosynthese oder Proteinsynthese. Richtigerweise müsste es „Peptidbiosynthese“ heißen, aber in der Wissenschaft hat sich dieser Begriff etabliert. Viele verwenden auch den Begriff Genexpression, da die Proteinbiosynthese die auf den Chromosomen gespeicherten Erbinformationen (= Gene) in Peptide überträgt.

Die Steuerung dieses Vorgangs wird interessanterweise wiederum von bestimmten Enzymen und Proteinen übernommen – also von Peptiden, die selber ein Ergebnis des Prozesses sind.

Die Proteinbiosynthese ist der direkte oder indirekte Ursprung aller Zellsubstanzen, auf ihr beruhen daher sämtliche Zellaktivitäten. Aufgrund dieser zentralen Bedeutung erhält sie einen eigenen Abschnitt 2.3 mit ausführlicherer Darstellung. Wem die vorangegangenen Ausführungen aber genügen, der möge bitte direkt bei Abschnitt 2.4 weiterlesen.

 

ABBILDUNG 4: DIE VIER GRUNDLEGENDEN ZELLAKTIVITÄTEN 

Abbildung 4: Alle Aktivitäten von Nerven- und Gliazellen lassen sich in vier Bereiche systematisieren. Fast ausschließlich steuern Aminosäureverbindungen – Peptide in Form von Enzymen oder Proteinen – sämtliche Abläufe. Die wenigen Ausnahmen, beispielsweise Steroidhormone, werden aber mit Hilfe von Aminosäureverbindungen synthetisiert, so dass diese indirekt beteiligt sind. Die Proteinbiosynthese bzw. Genexpression (IV) bezeichnet den Herstellungsprozess der Aminosäureverbindungen.

 

 

2.3 Die Bildung von Peptiden durch die Proteinbiosynthese im Detail (Genexpression)

Aminosäuren werden im Verdauungssystem durch die Zerlegung von Eiweißen bzw. Proteinen aufgenommen. Mit Nahrungsergänzungsmitteln ist auch die Zufuhr einzelner Aminosäuren möglich. Gesunde Erwachsene produzieren darüber hinaus 12 von 20 Aminosäuren selber. Bei 8 Aminosäuren ist der Organismus demnach auf die Zufuhr von außen unbedingt angewiesen; sie werden daher als essenzielle Aminosäuren bezeichnet und dürfen in der Nahrung keinesfalls längerfristig fehlen.

Die Proteinbiosynthese verkettet Aminosäuren zu Peptidsorten, die von der Zelle benötigt werden. Jeder Zelltyp hat sein individuelles Peptidprofil. Dies ist ein ganz bestimmtes Bündel von Peptiden. Eine Leberzelle unterscheidet sich von einer Nervenzelle erheblich, daher sehen deren Peptidprofile jeweils ganz anders aus. Auch unterschiedliche Nervenzelltypen weichen in ihrem Peptidprofil voneinander ab: Zellen aus einer bestimmten Mittelhirnregion haben ein anderes Peptidprofil als Zwischenhirnzellen.

Woher aber hat eine Zelle die Informationen, welche Peptide produziert werden sollen?

Bei der Beschreibung der Zellteilung wurden die Begriffe „Erbinformation“ und „Chromosom“ schon erwähnt: Die Chromosomen im Zellkern enthalten genau die (Erb-)Informationen über das zu produzierende Peptidprofil. In den Zellkernen aller menschlichen Zellen befinden sich jeweils 46 Chromosomen in der Form von Doppelsträngen. Diese sind eine gigantische Abfolge nur vier verschiedener Bausteine, den Nukleinbasen. Mit vier Basen codiert jedes Chromosom die Informationen für die Herstellung aller notwendigen Peptide. Die DNS-Basen heißen Adenin, Guanin, Cytosin und Thymin und werden mit ihren Anfangsbuchstaben A, G, C und T abgekürzt. Eine Abfolge von jeweils drei Basen  – Triplett genannt – enthält die Information für eine Aminosäure: Es ist eine Bauanleitung in Form von Basencodes mit nur vier unterschiedlichen „Buchstaben“ (= Basen) und „Wörtern“ (= Tripletts) mit einer Länge von nur drei Buchstaben.

Ein Peptid wird im Erbgut demnach von mehreren aufeinanderfolgenden Basen-Tripletts codiert. Jede Triplett-Abfolge, die ein vollständiges Peptid codiert, wird als Gen bezeichnet. Übertragen auf das obige Sprachbeispiel ist ein Gen mit einem Satz zu vergleichen.

Warum die Erbinformation mit so wenig Nukleinbasen auskommt, ist leicht zu verstehen: Ein Triplett (= Basen-Dreiergruppe) muss nur 20 verschiedene Aminosäuren codieren. Mathematisch werden mit vier Basen 4³ oder 4 x 4 x 4 = 64 Aminosäuren codiert – also wesentlich mehr als wir benötigen. Eigentlich würden sogar drei Basen ausreichen, da sie 3 x 3 x 3 = 27 Aminosäuren codieren könnten – ebenfalls mehr als benötigt. Da Tripletts aber auch noch bestimmte Befehle verschlüsseln und einige Aminosäuren von mehreren Basenkombinationen redundant repräsentiert werden, nutzt die Zelle alle 64 Möglichkeiten.

Die Herstellung der Peptide durch Verkettung von Aminosäuren erfolgt nicht sofort an den Chromosomen im Zellkern, sondern in zwei Stufen. Hierbei kommt eine neue, wichtige Gruppe von Substanzen ins Spiel – die Ribonukleinsäuren oder kurz RNS. Deren Funktionen liegen zunächst in der Übertragung der Erbinformation von den Chromosomen = Transkription (1. Schritt) und dann in deren Übersetzung = Translation (2. Schritt) in die gewünschten Peptide.

Bei der RNS handelt es sich – wie bei der DNS – ebenfalls um eine Nukleinsäure bestehend aus einer Kette von vier verschiedenen Basen. Drei davon stimmen mit denen der DNS überein (Adenin, Guanin und Cytosin), während anstelle von Thymin die Base Uracil verwendet wird. Weiterere Strukturunterschied bestehen in der Verwendung von Desoxyribose für die DNS bzw. Ribose für die RNS und der Anzahl der Stränge: RNS ist häufig ein Einzelstrang, während DNS immer einen Doppelstrang bildet.

Ähnlich wie ein Farbnegativfilm die natürlichen Farben komplementär abbildet (Rot – Grün, Schwarz – Weiß, Blau/Cyan – Gelb etc.), repräsentiert jede der vier RNS-Basen eine bestimmte DNS-Base:

	DNS-Nukleinbasen	Dazu komplementäre RNS-Basen
	Adenin (A)	Uracil (U)
	Cytosin (C)	Guanin (G)
	Guanin (G)	Cytosin (C)
	Thymin (T)	Adenin (A)

Funktional unterscheiden sich die beiden Moleküle erheblich: DNS repräsentiert die Erbsubstanz, RNS dient vor allem als Überträgersubstanz bei der Peptidproduktion. Später wird gezeigt, dass RNS auch noch steuernde Funktionen in diesem Zusammenhang übernehmen.

Kurz zusammengefasst laufen die zwei Schritte der Proteinbiosynthese so ab:

1. Transkription: Vom Gen auf dem Chromosom wird eine RNS-Kopie hergestellt. Diese Kopie ist vergleichbar mit dem Negativ eines Analogfilms, während das Gen die „Matrize“ oder Vorlage ist. Die Kopie wird Boten-RNS oder auch messenger-RNA (mRNA) genannt. RNA ist die Abkürzung für den englischen Fachterminus Ribonucleic acid, der aber im weiteren Text nicht verwendet wird.

 

 

Video 1: Hier sehen Sie eine sehr verständliche Erläuterung der Transkriptionsphase, die sich auf die wesentlichen Zusammenhänge beschränkt. Der verwendete Begriff „Botenstoff“ ist nicht zu verwechseln mit den Botenstoffen für die Reizübertragung zwischen den Nervenzellen, der im ersten Kapitel erläutert wurde; hier ist damit die Boten-RNS gemeint. Der Dozent verweist zum Schluss auf die Genregulation, die später noch ausführlich beschrieben wird. Zur Wiederholung bitte Replay betätigen (gilt für alle folgenden Videos und Animationen).
(Quelle: YouTube / biotechnologie.de, Berlin, http://www.biotechnologie.de)

 

2. Translation: Die Boten-RNS wandert danach vom Zellkern ins Zytoplasma (so nennt man das Zellinnere außerhalb des Zellkerns) zu einer bestimmten Sorte von Zellorganellen, den Ribosomen. Dort wird die Boten-RNS in das Peptid „übersetzt“ – dieser Vorgang ist der zentrale Vorgang der Proteinbiosynthese.

 

 

Video 2: Hier das Video über die Translationsphase, in dem ebenfalls die wesentlichen Zusammenhänge kurz und prägnant erläutert werden.
(Quelle: YouTube / biotechnologie.de, Berlin, http://www.biotechnologie.de)

 

In den nächsten Abschnitten erfolgt nun eine detailliertere Darstellung der Transkription und Translation, die auch die Wichtigkeit der Steuerungsenzyme und -proteine erwähnt – wie schon oben bei den Beschreibungen von Zellteilung, Energiegewinnung und Funktionalprozessen. Es werden auch hier nicht alle Details beider Vorgänge erwähnt, da es weder für das Verständnis noch für die spätere Begründung des 3-Stufen-Modells von Bedeutung ist.

Sollten Ihnen die Darstellung bis hierher genügen: Einfach beim Abschnitt 2.4 weiterlesen.

 

2.3.1. Die Transkription vom Chromosom auf die Boten-RNS

Die Darstellung in den Abschnitten 2.3.1 bis 2.3.4 erfolgt zunächst zum besseren Verständnis ohne Berücksichtigung bestimmter genregulatorischer Prozesse. Diese werden danach in einem eigenen Abschnitt 2.3.5 behandelt.

Die Transkription hat die nachfolgend beschriebenen vier Phasen, deren Bezeichungen schon aus den Vorgängen der DNS-Replikation bekannt sind.

 

1. Die Initiationsphase

Da jedes Chromosom als Doppelstrang („Doppel-Helix“) mit den Basen in der Mitte vorliegt, muss die Stelle freigelegt und getrennt werden, an der sich das Gen für unser gewünschtes Peptid befindet. Erst danach sind die Elemente der Boten-RNS in der Lage, sich an das Gen anzulagern und es zu kopieren.

Erfolgt jetzt die Auftrennung des gesamten riesigen Chromosoms? Und welches der 46 Chromosomen des Menschen soll es überhaupt sein? Die Chromosomen enthalten im Zellkern nämlich immer das gesamte genetische Profil des Organismus. Dort ist jedes notwendige Peptid codiert, aber überflüssigerweise auch solche, die für die spezialisierte Zelle gar nicht nötig sind oder sogar schädlich wären. Oder solche, über welche die Zelle gerade ausreichend verfügt. Aber wie weiß eine Zelle, wo die für sie notwendigen Peptide codiert sind?

An dieser Stelle kommen Steuerungspeptide zum Einsatz. So findet z. B. eine Nervenzelle des Mittelhirns immer die Position, an der das Enzym Decarboxylase codiert ist, das für die Herstellung des für sie wichtigen Neurotransmitters Dopamin notwendig ist. Zuständig für das Auffinden der Position und die Auftrennung des Chromosoms an genau dieser Stelle ist ein Proteinkomplex und das Enzym RNS-Polymerase II (es gibt drei verschiedene Polymerasen, nämlich Typ I, II und III). Die Stelle wird Promotor genannt und markiert das Ende – nicht den Anfang – eines Gens.

Aber die Zelle hat auch die Möglichkeit, die Auftrennung und damit die Transkription zu verhindern – beispielsweise wenn sie das Peptid gerade nicht benötigt. In diesem Falle sitzt unmittelbar hinter dem Promotor ein Repressor-Protein und blockiert die RNS-Polymerase.

Mit zahlreichen weiteren Repressor-Substanzen (z. B. Helix-Loop-Proteine, Zinkfingerproteine, Leucin-Zipper-Proteine) sind Peptide auf diese Weise direkt an der Steuerung der Transkription beteiligt.

Auch die schon bei der Kernteilung erwähnten Histone übernehmen nach der neuesten Stand der Forschung Aufgaben bei der Transkriptionssteuerung. Von ihrerer Dichte scheint die Transkriptionsrate abhzuhängen.

Diese Vorgänge wurden in Video 1 schon erwähnt, es ist die Genregulation. Da diese auf der Ebene der Transkription stattfindet, bezeichnet man sie auch als transkriptionale Genregulation. Die Zelle hat darüber hinaus noch weitere Möglichkeiten, später in die Genexpression steuernd einzugreifen in der Form der posttranskriptionalen Genregulation (siehe auch Abschnitt 2.3.5).

Neben dieser direkten Beteiligung der Peptide an der Transkriptionssteuerung findet auch deren indirekte Beteiligung statt: Zum Beispiel ist das Steroidhormon Clucocorticoid zwar selber kein Peptid, wird aber mit Hilfe von Enzymen synthetisiert und benötigt auch ein Rezeptormolekül, damit es seine Rolle im Rahmen der Genregulation ausführen kann. Der Vorgang findet an Regulationsbereichen auf der DNS statt, die als Glucocorticoid-Response-Elemente (GRE) bezeichnet werden. Somit sind auch hier Enzyme indirekt an der Modulation der Transkription beteiligt.

 

2. + 3. Elongations- + Terminationsphase

Vom Promotor beginnend legt die RNA-Polymerase II immer bis zu 20 Nukleinbasen frei, an denen sich nun die gegensätzlichen – komplementären – RNS-Basen anlagern und verbindet diese zu einer Basenkette.

Analog zu den Tripletts der Chromosomen, die eine bestimmte Aminosäure codieren, werden die drei komplementären RNS-Basen als Codon bezeichnet.

Neben dem Enzym RNS-Polymerase II wird das Kopieren des Gens noch mit anderen Peptiden durchgeführt, zum Beispiel mit TBP.

Ein Terminator auf dem Chromosom signalisiert den Anfang des Gens und stoppt die Transkription. Die RNS-Basenfolge ist jetzt das komplementäre Abbild eines vollständigen Gens und heißt (unreife) Boten-RNS.

Um den Terminator zu erkennen benötigt die RNS-Polymerase aber noch die Hilfe weiterer Proteine bzw. Enzyme. Das Enzym Exonuklease schneidet die Boten-RNS ab, der Proteinkomplex TREX ist ebenfalls für die Beendigung der Transkription notwendig.

 

4. Rückführung der Initiation

Der gesamte Transkriptionsprozess ist beendet, wenn das Chromosom wieder in der Doppel-Helix vorliegt und dessen ursprüngliche Basenpaarung besteht.

Die RNA-Polymerase II verbleibt im Plasma des Zellkerns und bewegt sich dort umher, bis sie erneut zufällig in Kontakt mit einem Chromosom kommt und erneut eine Transkription beginnt.

 

Modifizierung der Boten-RNS (Processing) und Transport in das Zytoplasma unmittelbar nach der Transkription

Die Boten-RNS löst sich – zusammen mit der Polymerase – vom Chromosom, ist aber noch nicht einsatzbereit, da sie noch überflüssige Basensequenzen aufweist bzw. ihr Markierungen für die nächsten Schritte fehlen. Daher wird sie in diesem Zustand als unreife Boten-RNS oder pre-messenger-RNA bezeichnet und muss noch im Zellkern mit Hilfe weiterer Enzyme bearbeitet werden.

Das Anbringen der Markierungen an die unreife Boten-RNS ist der erste Schritt. Zunächst wird eine Kappe angebracht (Capping) und es erfolgt eine Verlängerung mit einer Abfolge der Base Adenin (Polyadenylierung), die auch als polyA-Kette bezeichnet wird. Danach werden in einem Vorgang, der Spleißen (Splicing) genannt wird, die nicht notwendigen Basenfolgen (Introns) herausgetrennt.

Auch hier sind verschiedenen Enzyme bzw. Proteinkomplexe beteiligt, besipielsweise Cleavage-Faktoren und die PolyA-Polymerase zur Anbringen der polyA-Kette.

Die modifizierte Boten-RNS – auch reife Boten-RNS genannt – gelangt nun durch die Poren des Zellkerns in das Zytoplasma der Zelle. An diesem Vorgang sind Transportproteine beteiligt.

Mit Hilfe der folgenden 3 Animationen werden diese Prozesse anschaulicher.

 

 

Animation 1: Eine klare, vereinfachend schematische Darstellung der Transkriptions-Akteure zeigt dieses Video. Zu Beginn sehen wir die DNS und ihre gewundene Doppel-Helix-Struktur mit ihren komplementären Basensträngen. Das zu transkriptierende Gen (entspricht der Coding Region) wird von Promoter und Terminator flankiert. Das blaue RNS-Polymerase-Molekül dockt am Promotor an und teilt die beiden DNS-Stränge. An den nun offenliegenden DNS-Basen lagern sich komplementäre RNS-Basen an. Welche der beiden Basenstränge für die Transkription genutzt werden und warum ist wissenschaftlich noch nicht geklärt. Die RNS-Polymerase bindet die RNS-Moleküle aneinander und macht sie zur (unreifen) Boten-RNS für ein spezielles Peptid. Zum Schluss löst sich die Boten-RNS vom DNS-Strang und dieser verbindet sich mit dem komplementären DNS-Strang wieder zur Doppel-Helix. Auf die Darstellung des Processings wurde verzichtet.
(Quelle: YouTube)

 

Zum besseren Verständnis noch eine alternative Animation.

 

Animation 2: Bei dieser weniger schematischen (und detaillierten) Animation der Transkription wird auf die Echtzeit-Darstellung Wert gelegt. Diese Darstellung geht über die Beschreibung oben hinsichtlich der Zusammensetzung des Proteinkomplexes für den Beginn der Transkription hinaus. Ein Transkriptionsfaktor ist zu Beginn am Promotor zu sehen, es erfolgt dann die Integration der RNS-Polymerase II (türkisgrün) mit Hilfe eines weiteren Proteinkomplexes. Weitere Proteine bilden dann gemeinsam den Transkription-Initiations-Komplex. Ein Aktivator-Protein startet die Transkription und die RNS-Polymerase II rast über die DNS, teilt deren Doppel-Helix jeweils für ein kleines Stück und synthetisiert dabei die unreife Boten-RNS. Die RNS-Moleküle (in Gelb) strömen von links in den Polymerase-Komplex und die Kette der RNS-Moleküle schlängelt sich aus diesem nach draußen.
(Quelle: YouTube / DNA Learning Center, http://www.dnalc.org)

 

Die Bearbeitung der unreifen Boten-RNS (Processing) durch Anbringen einer Kappe bzw. die Polyadenylierung mit Hilfe verschiedener Proteine wird durch die folgende Animation sehr deutlich.

 

Animation 3: Die unreife Boten-RNS wird unmittelbar nach ihrer Entstehung weiterbearbeitet durch Capping und Anbringen einer Adeninkette (polyA-Kette) an ihrem Ende. Das anschließende Spleißen wird nicht gezeigt.
(Quelle: YouTube / Virtual Cell Animation, http://www.vcell.ndsu.edu/animations/)

 

 

2.3.2 Die Translation von der Boten-RNS zum Peptid

Nachdem die reife Boten-RNS den Zellkern verlassen hat, erfolgt die Übersetzung ihres Basen-Codes in die gewünschte Aminosäuresequenz des Peptids. Dazu werden – neben zahlreichen weiteren Enzymen und Proteinen – noch zwei Hauptakteure benötigt: Die Transfer-RNS und die Ribosomen.

Außerdem übernimmt noch eine besondere Form von Ribonukleinsäuren, die ribosomale RNS (rRNS), Funktionen während der Translation und bei der Synthese der Ribosomen.

Zur Erinnerung: Die Boten-RNS besteht aus einer Abfolge von Nukleotiden, von denen jeweils drei aufeinanderfolgende als Codon bezeichnet werden. Jedes Codon codiert eine Aminosäure und die ganze Abfolge von Boten-RNS-Codons repräsentiert die Aminosäurekette des gewünschten Peptids.

Aminosäuren sind jedoch nicht in der Lage, sich direkt an die Codons der Boten-RNS zu heften, da sich beide Substanzen strukturell sehr stark unterscheiden. Daher wird eine Trägersubstanz benötigt, die beides kann: Erstens eine Aminosäure an sich binden und zweitens das dazugehörige Codon der Boten-RNS erkennen und dort „ankoppeln“. Dies ist die schon erwähnte Transfer-RNS. Sie besteht unter anderem aus drei aufeinanderfolgenden Basen, die ein Anticodon bilden, und einer bestimmten angehängten Aminosäure.

Die Anticodons der Transfer-RNS werden mit Hilfe verschiedener Formen des Enzyms AtRNS-Synthetase mit einer Aminosäure beladen. Für jede der 20 Aminosäuren gibt es eine andere AtRNS-Synthetase.

Wie schon oben beschrieben: Die Tripletts der Boten-RNS mit vier Arten von Nukleinbasen prägen 64 Kombinationen in Form von Codons aus, obwohl aufgrund von nur 20 zu codierenden Aminosäuren und ein paar Start- und Stopmarkierungen wesentlich weniger Kombinationen notwendig wären. Einige Aminosäuren sind aber redundant durch mehrere Tripletts repräsentiert, so dass alle 64 Möglichkeiten ausgeschöpft werden.

Etwas unübersichtlich wird es dadurch, dass es beim Menschen nur 31 verschiedene Anticodons der Transfer-RNS gibt. Dennoch werden die Peptide während der Translation korrekt gebildet. Einer der Entdecker des genetischen Codes, der britische Forscher Francis Crick, erklärte dies mit seiner Wobble-Hypothese, deren Details aber nicht weiter wichtig sind.

Die Translation an den Ribosomen unterscheidet drei Phasen mit den schon bekannten Fachbegriffen Initiation, Elongation und Termination.

 

1. Die Initiation der Translation

Die Basenpaarung des ersten Transfer-RNS-Anticodons mit dem Codon der Boten-RNS am Ribosom leitet die Translation ein. Startcodons der Boten-RNS signalisieren dem ersten Transfer-RNS-Nukleotid die Andockstelle. An der Initiation sind viele Proteine beteiligt, sie werden als Initiationsfaktoren oder kurz eIFs bezeichnet. Derzeit sind 11 eIFs bei höheren Organismen bekannt: IF1, IF2, IF3 usf.

 

2. Die Elongation der Peptidkette

Nun wird die Peptidkette verlängert, indem sich weitere Anticondons an die Boten-RNS anlagern. Mit Hilfe der Proteine EF-TU, EF-Ts und EF-G – auch als Elongationsfaktoren bezeichnet – erfolgt die Steuerung der Basenpaarung. Parallel erfolgt mit Hilfe des Enzyms Peptidyltransferase die Verkettung der Aminosäuren. Auch die ribosomale RNS (rRNS) ist bei der Verkettung der Aminosäuren beteiligt.

Nach der Aminosäureverknüpfung sind die Transfer-RNS-Nukleotide nicht mehr nötig. Sie lösen sich vom Codon der Boten-RNS und verlassen ohne Aminosäure das Ribosom.

 

3. Die Termination der Translation

Der Abbruch der Peptidkettenbildung wird Termination genannt. Wenn das Terminationscodon der Boten-RNS erreicht ist endet die Translation, und das neu gebildete Peptid löst sich vom Ribosom. Die Boten-RNS trennt sich vom Ribosom, sofern sie nicht mehrfach abgelesen wird.

Das Erkennen der Stelle für den Abbruch der Translation übernehmen die als Terminationsfaktoren (oder eTFs) bezeichneten Proteine. Bei höheren Organismen sind bisher drei verschiedene bekannt: eRF1, eRF2 und eRF3.

 

 

Animation 4: Eine klare, schematische Darstellung der Translations-Akteure und der Details, die teilweise über die obige Darstellung hinausgehen. Das Ribosom wird in seiner Funktionsweise genauer dargestellt. Die Basenfolge AUG ist das Startsignal zur Koppelung mit der Untereinheit des Ribosoms. Dann erfolgt der Aufbau der Aminosäurenkette mit Hilfe der Transfer-RNS und den sich daran befindlichen Aminosäurebausteinen. Das Terminationscodon UAG der Boten-RNS beendet die Translation mit Hilfe eines Terminationsfaktors.
(Quelle: YouTube)

 

Und auch hier wieder eine zweite Darstellung zum besseren Verständnis.

 

Animation 5: Eine weniger schematische Darstellung der Translation, welche die Abläufe in Echtzeit simuliert.
(Quelle: YouTube / DNA Learning Center, http://www.dnalc.org)

 

Abschluss der Proteinsynthese durch das posttranslationale Struktur-Processing

Danach führt die Peptidkette noch mehrere Prozesse durch (Auffalten, Verbindung mit anderen Peptiden), so dass eine komplizierte räumliche Struktur entsteht. Denn: Ein funktionsfähiges Peptid ist in der Regel keine einfache Kette. Kürzere Aminosäureverbindungen schaffen die Auffaltung selber, aber die komplexeren benötigten dazu Hilfe. Sonst besteht die Gefahr, dass sie sich mit anderen Peptidketten ungesteuert verbinden („aggregieren“) und funktionsuntüchtig werden.

Auch hier sind wieder Proteine im Spiel: Sogenannte Chaperone helfen bei der Herausbildung dieser wichtigen Sekundärstruktur. Es gibt zahlreiche Chaperon-Typen, sie werden in fünf Klassen unterschieden. Der gesamte Prozess verbraucht eine Menge Energie in Form von ATP.

 

 

Animation 6: Diese Darstellung – leider ohne erklärenden Audio-Kommentar – zeigt im ersten Teil das Auffalten einer Aminosäurenkette zum funktionsfähigen Peptid mit Hilfe eines Chaperons. Die Darstellung der Translation erfolgt dabei mit zwei Ribosomen. Tatsächlich durchläuft die Boten-RNS häufig mehrere Ribosomen hintereinander. Die Aminosäurekette wird von Transportproteinen in Empfang genommen und zu den Chaperonen geleitet. Dort faltet sie sich zum funktionsfähigen Peptid. Im zweiten Teil werden die Konsequenzen gezeigt, die das Ausbleiben des Chaperon-Processings zur Folge hat: Da kein Abtransport nach der Peptidkettenbildung stattfindet, verwursteln sich zwei Aminosäureketten schon kurz nach ihrer Entstehung an den Ribosomen zu funktionsuntüchtigem „Peptidschrott“.
(Quelle: YouTube / biotechnologie.de, Berlin, http://www.biotechnologie.de) 

 

Mit diesem Struktur-Processing bzw. Chaperon-Processing ist die Proteinbiosynthese beendet.

 

2.3.3 Der co- bzw. posttranslationale Proteintransport (Protein targeting)

Einige Peptide verbleiben im Zytoplasma, andere müssen noch zu den Stellen in der Zelle gelangen, an denen sie gebraucht werden. Dies sind die verschiedenen Zellorganellen oder entferntere Bereiche wie der Zellkern oder die Nervenzellenfortsätze bei Neuronen. Manche Enzyme oder Proteine werden außerhalb der Zellmembran benötigt.

Diese komplexen Transportvorgänge gehört nicht mehr zur Proteinbiosynthese. Auch hier sind wieder Enzyme und Proteine beteiligt. Dazu nur zwei Beispiele:

• Der Proteinkomplex SRP (Signal recognition particle) sorgt dafür, dass Peptide zu einer bestimmten Zellstruktur, dem Endoplasmatischen Retikulum, transportiert werden.
  
  
• Das Enzym MPP (Mitochondrial processing peptidase) ist beim Peptidtransport zu den Mitochondrien beteiligt.

 

Zum Schluss noch zwei Animationen, die den gesamten Peptidsyntheseprozess in jeweils einer Darstellung zusammenfassen, so dass eventuell noch bestehende Unklarheiten beseitigt werden.

 

 

Animation 7: Die Proteinbiosynthese von der Transkription bis zum Peptidtransport an den Einsatzort.
(Quelle: YouTube)

 

 

Animation 8: Die beiden schon weiter oben gezeigten Animationen 2 und 5 zusammengefasst mit einem alternativen Audiokommentar.
(Quelle: YouTube / DNA Learning Center, http://www.dnalc.org)

 

2.3.4 Weitere posttranslationale Modifikationen

Die Peptide haben jetzt ihre Grundstruktur. Viele werden in einem nächsten Schritt noch durch weitere Prozesse verändert und in eine größere Zahl von Substanzen diversifiziert. Diese Vorgänge finden entweder direkt nach ihrer Entstehung bzw. Auffaltung an den Ribosomen, nach der Auffaltung in den Chaperonen, in entfernten Zellorganellen oder auch außerhalb der Zelle statt.

Dabei gibt es verschiedenen Formen der Veränderungen, wobei andere Enzyme hier wieder die entscheidende Steuerung übernehmen. Eine Form der Veränderung ist der Einbau von Co-Enzymen, zum Beispiel die weiter unten beschriebenen Mikronährstoffe in Form von Vitaminen oder Spurenelementen.

Insgesamt gibt es fünf verschiedene Arten, Peptide in eine Fülle unterschiedlicher Substanzen zu modifizieren. Dementsprechend gibt es auch viele verschiedenen Enzyme, die für diese Prozesse verantwortlich sind. Die Einzelheiten sind hier allerdings nicht von Bedeutung und auf eine Darstellung wird daher verzichtet.

 

 

2.3.5 Nicht-codierende Ribonukleinsäuren (ncRNS) und ihre Einflüsse auf die Proteinbiosynthese

Nach dieser Beschreibung der beiden grundlegenden Phasen der Proteinbiosynthese (Transkription, Translation) soll nun die Rolle weiterer RNS-Arten, die der nicht-codierenden Ribonukleinsäuren (oder non-coding RNA), im Rahmen der Genregulation das Thema sein. Diese Prozesse sind damit auch ein Bestandteil der Proteinbiosynthese.

Zwei nicht-codierende Ribonukleinsäuren sind schon im Zusammenhang mit der Kernteilung und der Translation bekannt: Primer-RNS steuert maßgeblich die DNS-Replikation als notwendiger Startfaktor, spielt also bei der Verdoppelung der Erbinformationen eine wichtige Rolle. Die Transfer-RNS ist eine Hilfssubstanz zur Verkettung einzelner Aminosäuren an den Ribosomen in der Translationsphase der Proteinbiosynthese.

Man bezeichnet diese RNS-Formen als „nicht-codierend“, um sie von der „gencodierenden“ Boten-RNS zu unterscheiden.

Lange Zeit glaubte man, dass sich die Rolle der Ribonukleinsäuren auf diese Übermittlerrolle zwischen genetischem Code und Aminosäurekette beschränkt und hauptsächlich nur Boten- und Transfer-RNS maßgeblich sind. Erst in den letzten Jahren wird klar, dass weitere Typen von Ribonukleinsäuren wesentlich mehr Funktionen im Rahmen der Regulation bzw. Modulation der Proteinbiosynthese übernehmen. Diese RNS-Formen sind deshalb momentan die interessantesten Substanzen der biologischen und medizinischen Forschung. Nur langsam klären sich ihre Funktionen, die heute noch nicht zu überblicken sind. Die Forschung hat hohe Erwartungen bezüglich ihres therapeutischen Potenzials.

Vorab zur Erinnerung nochmal die wichtigsten der bisher bekannten Möglichkeiten der Genregulation, bei denen Proteine entweder direkt die aktivierende oder unterdrückende Rolle übernehmen oder indirekt an den Vorgängen beteiligt sind.

1. Genregulation durch spezifische Transkriptionsfaktoren: Mit Hilfe von Aktivator-Proteinen wird die Transkription bestimmter Gene aktiviert, mit Hilfe von Repressor-Proteinen erfolgt das Gegenteil und die Gene werden „ausgeschaltet“. Beispiele für solche Proteingruppen sind Helix-Loop-, Zinkfinger-, Leucin-Zipper, Homöodomänen- oder Helix-Turn-Helix-Transkriptionsfaktoren. Zu deren Aktivierung werden weitere Proteine in Form von Proteinkinasen benötigt.
2. Genregulation durch Histone: Diese speziellen Proteine sind Bestandteile der DNS und unter anderem an der Unterdrückung oder Aktivierung der Transkription beteiligt.
3. Genregulation durch Steroidhormone: Glucocorticoid ist in der Lage, mit Hilfe von Rezeptormolekülen und den als Glucocorticoid-Response-Elements (GRE) bezeichneten Basensequenzen auf der DNS im Promotorbereich die Transkription des entsprechenden Gens zu regulieren. Steroidhormone werden mit Hilfe von Proteinen synthetisiert, die damit indirekt an den Vorgängen beteiligt sind.

Die oben aufgezählten Genregulationen sind seit vielen Jahren bekannt und finden unmittelbar vor der Transkription statt. Dadurch verhindern sie, dass es überhaupt zur Synthese der Boten-RNS kommt oder bewirken das Gegenteil. Sie werden daher unter dem Begriff der „Transkriptionalen Genregulation“ zusammengefasst.

Im Abschnitt 2.5 über die Mikronährstoffe werden später weitere Stoffe bzw. Stoffgruppen vorgestellt, die direkt die Genregulation steuern oder als Co-Faktoren zusammen mit Enzymen und Proteinen die oben genannten spezfischen Transkriptionsfaktoren bilden, zum Beispiel die Vitamin-A-Gruppe, Vitamin D3, bestimmte Mineralstoffe/Spurenelemente oder die Jod-basierten Schilddrüsenhormone. Darüber hinaus gibt es noch weitere Formen der enzymatischen Genregulation, deren Aufzählung entbehrlich ist.

Dass auch Ribonukleinsäuren an der Genregulation beteiligt sind ist eine relativ neue Erkenntnis. Im Gegensatz zur vorher beschriebenen transkriptionalen Genregulation durch Proteine greifen Ribonukleinsäuren nicht nur vor der Transkription in den Prozess ein. Im Gegenteil: Hier steht eher der Zeitraum nach der Synthese der Boten-RNS im Vordergrund, es handelt sich um die „Posttranskriptionale Genregulation“.

Im Zentrum stehen dabei zwei gegensätzliche Mechanismen. Die RNS-Interferenz (oder „RNA silencing“) stellt für die Zelle eine weitere Möglichkeit dar, die Synthese von Aminosäuren zu unterbinden. Das Wort „Interferenz“ ist mit „Wechselwirkung“ zu übersetzen. Die RNS-Aktivierung eröffnet der Zelle die gegenteilige Möglichkeit, nämlich die Aminosäuresynthese zu forcieren. Im Jahre 2006 erhielten die beiden amerikanischen Forscher Andrew Fire und Craig Mello für den Nachweis eines bestimmten RNS-Interferenz-Mechanismus den Medizinnobelpreis.

Sowohl die RNS-Interferenz als auch die RNS-Aktivierung werden nicht durch einen einheitlichen Mechanisums repräsentiert, wobei die derzeit bekannten Prozesse keineswegs schon vollständig verstanden werden. Ebenfalls ist davon auszugehen, dass es wesentlich mehr Prozesse gibt, denn prinzipiell könnte an jeder Stelle innerhalb der Proteinbiosynthese mit Hilfe von RNS reguliert werden.

 

Die RNS-Interferenz – ein zentraler Mechanismus zur Stilllegung von Genen (RNA silencing) mit nicht-codierender niedermolekularer RNS

Diese im Jahre 1998 nachgewiesene Form der Genregulation (Quelle: Driver/Fire/Montgomery/Kostas/Mello, in: Nature 391, 1998) betrifft vor allem das zielgerichtete Ausschalten der Aktivitäten der Boten-RNS durch kurzkettige RNS, aber es gibt auch einen Prozess der Transkriptionsverhinderung durch RNS. Derzeit sind vier verschiedene Interferenzmechanismen des RNA silencing bekannt. Nachfolgend werden die drei wichtigsten vorgestellt, von denen die beiden letzten für die hier behandelten Themen von Bedeutung sind.

1. Immunologische Funktion durch die Zerstörung fremden RNS-Erbguts
   Dieser Prozess ist derzeit nur bei Pflanzen, Pilzen, Fadenwürmern und Insekten nachgewiesen und zielt auf die Eliminierung eingeschleuster Viren-RNS. Viren sind ein Sonderfall der Evolution, da viele doppelsträngige RNS (dsRNS) statt DNS als Erbgut verwenden. Deren doppelsträngige RNS dringt in die Wirtszelle ein, wird als fremdes Erbgut erkannt und bekämpft: Bestimmte Enzyme, beispielsweise Dicer oder Drosha, schneiden die fremde RNS zunächst in Fragmente mit einer Länge von ca. 22 Nukleotiden, die man als siRNS oder „short interfering RNA“ bezeichnet. Nun kommt ein zweiter Enzymkomplex, das RISC-Protein („RNA-induced-silencing complex“) und trennt bei allen Fragmenten die beiden siRNS-Stränge auf. Dabei verbleibt ein Strang der getrennten siRNS im RISC-Protein, der als „Leitstrang“ bezeichnet wird. Anschließend erfolgt das Andocken dieses RNS-Protein-Komplexes mit Hilfe der Leitstrang-siRNS an eine entsprechend komplementäre Basenfolge einer Boten-RNS. RISC spaltet die Boten-RNS oder blockiert dann an dieser Stelle die Übersetzung der genetischen Information in ein Peptid. Die Zelle hat sich damit doppelt gegen den Eindringling abgesichert, indem sie fremdes Erbgut zerstört und aktive unerwünschte Boten-RNS an der Translation gehindert hat. Jedoch ist auch die zelleigene Boten-RNS einem Angriff des RISC-siRNS-Komplexes ausgesetzt.
   Mit Hilfe synthetischer siRNS sollen künftig vor allem virale Infektionskrankheiten behandelbar sein. Sehr vielversprechend sind Ansätze in der AIDS-Therapie.
   
   
2. Regulation der Genexpression durch eine Verhinderung der Translation
   Die im ersten RNS-Interferenzmechanismus beschriebene siRNS gelangte durch eine Vireninfektion in die Zelle, wobei im Rahmen von Experimenten oder Therapien auch synthetische siRNS eingeschleust wird.
   Interessanter für die auf diesen Seiten behandelten Themen sind jedoch die verschiedenen Einflüsse von nicht-codierender RNS im Zusammenhang mit einer von der Zelle gewünschten Genregulation. Denn es gibt Ribonukleinsäuren mit einer siRNS-vergleichbaren Struktur, die im Erbgut der Zelle gespeichert sind und bei Bedarf transkribiert werden: Die micro-RNS oder kurz miRNS. Es wird vermutet, dass ein Drittel aller Gene des Menschen durch miRNS gesteuert werden. Im Rahmen der RNS-Interferenz verhindern sie vor allem die Herstellung von Proteinen an den Ribosomen durch Manipulation der reifen Boten-RNS. Man spricht daher auch von der „translationalen Repression durch miRNS“.
   Der Mechanismus ist noch nicht bis ins Detail durchschaut und die Wissenschaftler gehen auch von mehreren Prozessvarianten aus. So wird vermutet, dass miRNS in Zusammenarbeit mit Enzym- bzw. Proteinkomplexen mindestens zwei Möglichkeiten der Translations-Repression zur Verfügung haben.
   Bei der ersten Variante blockieren miRNS die Initialisierungsfaktoren (eIFs) der Translation mit Hilfe von Argonauten-Proteinen durch eine Manipulation der Cap-Strukturen an der Boten-RNS, so dass die ribosomale Untereinheit ihre Aktivitäten nicht beginnen kann.
   Bei der zweiten Variante erfolgt eine Manipulation der durch die Polyadenylierung entstandenen polyA-Kette am Ende der Boten-RNS durch die miRNS mit Hilfe des RISC-Proteins, so dass ebenfalls keine Translation erfolgt (siehe dazu auch die Beschreibungen des Cappings und der Polyadenylierung in den Abschnitten 2.3.1 und 2.3.2 und die dazugehörige Animation 3).
   Die dritte Prozessvariante ist die der miRNS-vermittelnden Boten-RNS-Degradation. Das bedeutet die Zerstörung der Boten-RNS mit Hilfe der miRNS und weiteren Enzymkomplexen. Zunächst wird die polyA-Kette entfernt, danach die Cap-Strukturen und dann die restliche Boten-RNS aufgelöst. Diese Prozessvariante ähnelt damit sehr stark dem oben beschriebenen Modell der Zerstörung fremden Erbguts und es spricht daher viel dafür, dass dier Zelle sie häufig nutzt. Dagegen spricht die Tatsache, dass es sich um einen energetisch höchst aufwändigen Prozess handelt.
   Darüber hinaus werden noch weitere Möglichkeiten der Genregulation nach der Initiationsphase der Translation durch miRNS diskutiert. Man stellte nämlich fest, dass miRNS auch Boten-RNS effizient reprimieren konnte, bei denen die Cap-Strukturen oder die Polyadenylierung gar keine Rolle spielten. Es wird nun gemutmaßt, dass miRNS entweder die Elongation während der Translation verlangsamt oder es zu einer vorzeitigen Termination der Translation – auch „ribosomal drop-off" genannt – kommt (siehe auch Animation 9 unten). In beiden Fällen hätte dies eine verringerte Syntheserate der betreffenden Proteine zur Folge. Eine weitere Möglichkeit besteht noch im parallelen Abbau der entstehenden Peptidkette durch einen miRNS-Protein-Komplex – auch „kotranslationale Degradation“ genannt – , jedoch konnten die dafür nötigen Proteine noch nicht identifiziert werden (Quelle: Thermann, BIOspektrum 3/2008).
   
   
3. Regulation der Genexpression durch eine Verhinderung der Transkription
   Da bei diesem RNS-Interferenzmechanismus miRNS im Zellkern zum Einsatz kommt, handelt sich um eine selten Form der transkriptionalen Genregulation mittels ncRNS. Hierbei wird mit Hilfe einer Variante des RISC-Proteins die Transkription vereitelt. Dieses als RITS-Komplex („RNA-induced-transcriptional-silencing complex“) bezeichnete Protein manipuliert zusammen mit der miRNS die Histone direkt an der DNS, so dass an der Transkription beteiligte Enzyme keinen Zugang mehr zu diesen Stellen des Erbguts haben.

 

 

Die RNS-Aktivierung – ein zentraler Mechanismus zur Aktivierung von Genen durch nicht-codierende niedermolekulare RNS

Bei dieser Form der Genregulation erreicht die Zelle den gegenteiligen Effekt: Die Synthese bestimmter Proteine wird verstärkt. Auch hier sind miRNS in Zusammenarbeit mit Enzym- oder Proteinkomplexen beteiligt. Insgesamt werden im Zusammenhang mit der RNS-Aktivierung mehrere Mechanismen diskutiert, die den vorher besprochenen ähneln. Diese könnten u. a. durch eine Aktivierung der Transkription mittels Promotor-spezifischer miRNS und einem RITS-Komplex oder durch eine Aktivierung der Translation mit Hilfe von miRNS und Argonautenproteinen charaktierisiert sein.

Es soll an dieser Stelle noch mal darauf hingewiesen werden: Auch die nicht-codierenden Ribonukleinsäuren benötigen bei ihren Aktivitäten Enzyme und Proteine, agieren damit niemals autonom.

 

 

2.3.6 Gründe für die aufwändige posttranskriptionale Genregulation

Seit Entdeckung der neuen Genregulierungsmechanismen rätseln die Forscher über deren Gründe: Warum führt die Zelle energetisch derart aufwändige Prozesse durch, in dem sie zunächst Boten-RNS katalysiert und dann diese an ihren Aufgaben hindert oder sie sogar zerstört.

Ein naheliegender Grund ist die Unterbrechung der Peptidproduktion: Die Boten-RNS ist zwar nicht sehr stabil, würde ohne ein Regulativ aber dennoch unkontrolliert weiter Enzyme produzieren. Vor der Entdeckung der speziellen ncRNS-Regulationsmechanismen nahmen die meisten Wissenschaftler an, dass vor allem RNase-Enzyme dafür allein verantwortlich sind.

Die Genregulation durch miRNS könnte aber auch eine Form der Feinsteuerung bedeuten, da die Informationswege zum Zellkern sehr lang sind. Das bedeutet: Im Zellkern werden bestimmte Boten-RNS und ncRNS auf Vorrat oder Verdacht produziert und im Zytoplasma dann bedarfsgerecht gezielt und kurzfristig in Kooperation mit weiteren Proteinen ausgeschaltet.

 

 

2.3.7 Die Synthese nicht-codierender Ribonukleinsäuren

Auch miRNS und andere ncRNS sind – wie die Peptide – auf der DNS im Zellkern an unterschiedlichen Stellen gespeichert und werden per Transkription synthetisiert. Da eine Translation nur für die Übersetzung in Aminosäureketten nötig ist, entfällt diese bei der ncRNS-Synthese. Dennoch sind ncRNS ein Teil der Proteinbiosynthese, denn ihre Aufgaben erledigen sie fast vollständig im Zusammenhang mit der Herstellung von Enzymen und Proteinen. Die einzige Ausnahme ist die Primer-RNS für die DNS-Replikation.

Bei diesem Vorgang sind eine Menge verschiedener Enzyme beteiligt, die die unterschiedlichen ncRNS-Arten katalysieren. Hauptsächlich verantwortlich ist die RNS-Polymerase in drei verschiedenen Formen: RNS-Poymerase I katalysiert die Bildung der ribosomalen RNS (rRNS), die schon durch die Beschreibung der Proteinbiosynthese erwähnte RNS-Polymerase II katalysiert neben der (unreifen) Boten-RNS auch micro-RNS (miRNS), RNS-Polymerase III katalysiert hauptsächlich die Transfer-RNS (tRNS), ferner auch miRNS.

Die Prozesse der miRNS-Biogenese schon relativ genau untersucht. Micro-RNS wurde schon 1993 entdeckt und damit noch vor der Beschreibung der RNS-Interferenz durch Mello und Fire. Hier einige Fakten zu deren Synthese, die durch ein aufwändiges Processing gekennzeichnet ist:

• Die Vorstufe der miRNS, die „primäre micro-RNS“ (pri-miRNS) hat nach deren Transkription eine Struktur von ca. 500 bis 3.000 Nukleotiden.
  
  
• Dieses Primärtranskript weist sowohl eine Kappe als auch eine polyA-Kette am Ende auf.
  
  
• Es erfolgt zunächst eine Auffaltung zu einer Schleife mit einem langen Ende (Haarnadelstruktur oder „hairpin loop“) und anschließend der Transport heraus aus dem Zellkern in das Zytoplasma der Zelle, falls die pri-miRNS dort für die Genregulation vorgesehen ist. Durch die Haarnadelstruktur ist eine gewundene, doppelsträngige ds-miRNS entstanden.
  
  
• Jetzt wird die ds-miRNS entwunden und mittels eines Dicer-Enzyms in kurzkettige, ca. 20 Nukleotide umfassende doppelsträngige ds-miRNS geschnitten. Anschließend entsteht mit Hilfe weiterer Proteine eine einzelsträngige miRNS.
  
  
• Nachdem der Syntheseprozess abgeschlossen ist, übernimmt die miRNS mit Hilfe weiterer Proteine ihre regulatorischen Aufgaben.

 

Zum besseren Verständnis eine vereinfachte Animation ohne Audio-Kommentar über die micro-RNS-Synthese und der anschließenden Genregulation durch vorzeitige Beendigung der Translation („ribosomal drop-off“).

 

 

Animation 9: Synthese eines (aus Gründen der einfacheren Darstellung verkürzten) Primärtranskripts pri-miRNS an der DNS (DNA to RNA) im Zellkern, Auffaltung zur Haarnadelstruktur, Transport ins Zytoplasma, Processing der gewundenen, doppelsträngigen pri-miRNS zur einsträngigen miRNS, Verbindung der miRNS mit einem Proteinkomplex (gelb) und Genregulation durch die vorzeitige Beendigung der Translation mittels des entstandenen miRNS-Protein-Komplexes. Die komplementären Basensequenzen der in der Animation dargestellten miRNS stimmen nicht genau mit den Sequenzen der Boten-RNS überein, was an man an den vier nicht zusammenpassenden Basen in der Mitte erkennt; dennoch nimmt die miRNS ihre modulierende Aufgabe war, offensichtlich ist dafür eine 100%ige Übereinstimmung der Basensequenz nicht erforderlich.
(Quelle: YouTube / Rosetta Genomics, http://www.rosettagenomics.com)

 

 

 

2.4 Der molekulare Prozesskreislauf der Zelle

Nachdem alle Abläufe der Zelle grob beschrieben sind, soll nun mit Hilfe einer Graphik deren Verzahnung deutlich werden. Ausgehend von der Kern- und Zellteilung, welche die für alle nachgelagerten Vorgänge wichtigen Erbinformationen liefert, folgt mit der Proteinbiosynthese danach der zentrale Prozess, der diese Erbinformationen in Aminosäureketten in Form von Enzymen und Proteinen übersetzt.

Die Proteinbiosynthese nimmt alleine aus diesem Grund im Zellstoffwechsel die überragende Stellung ein. Da Zell- und Kernteilung aber auch nicht ohne die von der Proteinbiosynthese zur Verfügung gestellten Substanzen funktionieren, erhält sie eine zusätzliche Bedeutung: Es ergibt sich dadurch ein Kreislauf mit der Proteinbiosynthese als übergeordneter Prozess (Proteinbiosynthese -> Kern- und Zellteilung -> Proteinbiosynthese usw.).

Weiter treibt sich die Proteinbiosynthese selber an, denn die dafür nötigen Substanzen stammen ebenfalls von ihr. Damit bildet sie innerhalb des Zellprozessmodells einen zweiten Kreislauf.

Welche Konsequenzen das für eine Zelle haben kann wird später noch beschrieben. Die zentrale Bedeutung der Proteinbiosynthese könnte schon ein Hinweis darauf sein, dass sie damit auch die Achillesferse im gesamten Zellgeschehen ist.

 

ABBILDUNG 5: ÜBERSICHT ÜBER ALLE ZELLPROZESSE

Abbildung 5: Die Graphik zeigt Transkription (Hellrot) und Translation (Gelb) als die im Zentrum des Zellgeschehens stehenden Prozesse, die zusammen die Proteinbiosynthese bilden. Weitere, wichtige Prozesse sind die vorgelagerte Kern- und Zellteilung, denn sie sollen die (korrekten) Erbinformationen als Ergebnis haben. Die Prozesse der untere Ebene (alle in Grün) stellen die Zellaktivitäten generell dar, zu denen ebenfalls Proteinbiosynthese und Kern- bzw. Zellteilung gehören. Denn Kern- und Zellteilung sind maßgeblich von Peptiden und Primern abhängig. Etwas ähnliches gilt für die Proteinbiosynthese selber, da sie auch ihre eigenen Katalysatoren produziert: Dadurch entstehen zwei Kreisläufe mit der Proteinbiosynthese im Zentrum.

 

In der Graphik werden auch die Inputs (Faktoren) deutlich, die für alle Zellaktivitäten wichtig sind:

• Nukleinsäuren in Form von DNS mit entsprechenden Gen-Codierungen als Ergebnisse der Kern- und Zellteilung
• Nukleinsäuren in Form von Boten-RNS, Transfer-RNS und niedermolekalen RNS-Formen als Ergebnisse von Transkription und Translation
• Aminosäuren als Bestandteile der Amionsäurenketten (i. d. R. von außen über das Nahrungseiweiß)

Nukleinsäuren sind innere Faktoren als Ergebnisse von Zellprozessen, Aminosäuren gehören zu den von außen zugeführten Faktoren, auch wenn diese im Körper teilweise synthetisiert werden.

Aber diese Faktoren reichen natürlich noch nicht aus. Weitere Inputs sind die im Text schon erwähnten Nährstoffe Kohlenhydrate und Fette, die für die Energiegewinnung benötigt werden und über die Nahrung in den Körper gelangen und der aus der Atmung stammende Sauerstoff. Auch diese gehören zu den von außen zugeführten Faktoren.

Kohlenhydrate und Fette benötigt die Zelle vor allem für die Herstellung der beiden Energielieferanten ATP und GTP. Beide liefern der Proteinbiosynthese – und natürlich auch den anderen Aktivitäten – die nötige Energie. In der Translationsphase wird ATP für die Verbindung der Aminosäuren mit den Anticodons der Transfer-RNS benötigt. GTP benötigen die Ribosomen für die Vorbereitung der Elongation. Auch bei der wichtigen Auffaltung mittels der Chaperone wird eine Menge an Energie in Form von ATP verbraucht.

Darüber hinaus ist natürlich auch die Zufuhr von Wasser notwendig, der bei den Zellaktivitäten aber größtenteils eine allgemeine Rolle spielt.

Das Zellprozessmodell wird später noch um diese Faktoren ergänzt, jedoch sollen im folgenden Abschnitt zunächst weitere, wichtige Faktoren dieses Modells vorgestellt werden.

 

 

2.5 Mikronährstoffe für die molekularen Zellprozesse

Denn auch die bisher genannten Faktoren reichen nicht aus: Sogenannte Mikronährstoffe übernehmen ebenfalls wichtige Funktionen bei allen vier Zellaktivitäten. Mikronährstoffe sind alle Nährstoffe, die nicht direkte Energielieferanten – wie Kohlenhydrate und Fette – oder Aminosäuren sind. Dazu zählen vor allem 

• Vitamine,
• Vitaminähnliche Substanzen,
• n-3- und n-6-Fettsäuren,
• Mineralstoffe,
• Spurenelemente und
• Sekundärsubstanzen pflanzlichen Ursprungs.

Mikronährstoffe werden in der Regel mit der Nahrung aufgenommen. Der Organismus kann einige von ihnen auch selber herstellen. Sie spielen vor allem bei der posttranslationalen Diversifizierung der Peptide eine Rolle. Diese führt dazu, dass ein Peptid in eine Vielzahl von Derivaten verwandelt wird und diese abgeleiteten Substanzen dann wesentlich mehr Funktionen erfüllen.

Im Rahmen unserer umfassenden, d. h. multikausalen Betrachtungsweise müssen wir uns mit den Substanzen näher beschäftigen und analysieren, ob und welche Fehlversorgungen zu Erkrankungen der Nerven- oder Gliazellen führen bzw. welche aufgrund von Erkrankungen in Ihrer Funktion behindert sind.

Wir beschränken uns bei der nachfolgenden Darstellung ihrer Bedeutung natürlich auf das Nervensystem und auch hier nur auf die wichtigsten Funktionen bei der Proteinbiosynthese (nur Transkription und Translation) und den funktionalen Prozessen der Nerven- und Gliazellen. Es geht – wie bei der Darstellung der Proteinsynthese – um das prinzipielle Verständnis. Aber natürlich sind Mikronährstoffe auch an allen anderen Zellaktivitäten (Energieversorgung, Zellteilung) der Nerven- und Gliazellen beteiligt und wirken sich damit auch direkt auf deren funktionalen Aktivitäten aus.

Darüber hinaus ist auch auf diesem Gebiet erst ein Bruchteil der Zusammenhänge bekannt: Es wird viel geforscht und häufig werden neue Entdeckungen gemacht, über die man auch nicht immer informiert sein kann. Der Autor dieser Seite bittet daher um Nachsicht für den Fall, dass er in dem ein oder anderen Fall einen Zusammenhang nicht erwähnt. Obwohl es in diesen Betrachtungen eher ein Randthema ist, sollen die wichtigsten Substanzen dennoch etwas genauer hinsichtlich ihres Wirkens im Nervensystem beschrieben werden.

 

2.5.1 Vitamine

Vitamine sind alle Mikronährstoffe in der Form organischer Verbindungen, die dem Körper von außen zugeführt werden müssen, weil er sie entweder gar nicht oder nicht in ausreichender Menge herstellen kann. Sie grenzen sich von den Mineralstoffen bzw. Spurenelementen ab, bei denen es sich um anorganische Mikronährstoffe handelt. Es werden fettlösliche und wasserlösliche Vitamine unterschieden. Für den menschlichen Organismus sind bisher 13 Vitamine als wirksam bekannt.

 

Vitamin-A-Gruppe (insbesondere Retinol)

Um im Körper wirksam zu sein und damit unerwünschte bzw. schädliche Aktivitäten unterbleiben, muss Retinol zuerst mit einem speziellen körpereigenen Retinol-Bindeprotein reagieren. Es ist für seine Funktionen schon von vornherein von Peptiden abhängig. Hier ein paar Beispiele der das Nervensystem betreffenden Funktionen.

• Proteinbiosynthese:
  Vitamine der A-Gruppe sind an der Genregulation beteiligt. Sie verhindern die Transkription von Genen zu Boten-RNS derjenigen Peptide, die gerade nicht benötigt werden, indem sie als Stop-Markierungen fungieren.

• Funktionale Prozesse von Nerven- und Gliazellen:
  Darüber hinaus sind Vitamine dieser Gruppe an der Synthese des Myelins der Gliazellen im Gehirn und Rückenmark beteiligt.

 

Vitamin B1 (Thiamin)

Ähnlich wie das Retinol der Vitamin-A-Gruppe muss Thiamin mit einem Enzym verändert werden, bevor es im Stoffwechsel aktiv werden kann.

• Proteinbiosynthese:
  Eine direkte Beteiligung an der Proteinbiosynthese im Zusammenhang mit dem Nervensystem ist nicht bekannt, jedoch ist Thiamin – wie die weiteren B-Vitamine B2, B3, B5, B6 und B12 – an der Aufspaltung der Proteine zu Aminosäuren im Verdauungssystem beteiligt, was ja die Grundlage dafür ist, dass eine Proteinbiosynthese überhaupt stattfinden kann.

• Funktionale Prozesse von Nerven- und Gliazellen:
  Thiamin ist Bestandteil der Nervenzellmembranen, so dass eine Mitwirkung an der Nervenreizübertragung sicher ist. Außerdem ist es an der Synthese bzw. Aktivität wichtiger Neurotransmitter beteiligt, nachgewiesen für GABA, Serotonin, Acetylcholin und Adrenalin.
  Thiamin schützt Cholin - das ist die Vorstufe von Acetylcholin bzw. Phosphatidylcholin - im Gehirn vor Abbau und Aufspaltung, was sowohl für die Arbeit der Nerven- als auch Gliazellen bedeutend ist.

 

Vitamin B2 (Riboflavin)

• Proteinbiosynthese:
  Wie bei B1 (siehe oben) beschrieben ist Riboflavin an der Aufspaltung von Proteinen in Aminosäuren beteiligt (= Vorstufe der Proteinbiosynthese).

• Funktionale Prozesse von Gliazellen:
  Riboflavin ist - wie Retinol - beim Aufbau der Myelinschicht notwendig.

 

Vitamin B3 (Niacin)

• Proteinbiosynthese:
  Niacin ist ebenfalls an der Aufspaltung von Proteinen in Aminosäuren beteiligt (siehe oben). Es ist für die Synthese der Histonproteine verantwortlich, die im Zellkern aktiv werden und DNS-Brüche reparieren und auch an der Genregulation beteiligt sind.

• Funktionale Prozesse von Nerven- und Gliazellen:
  Niacin verbindet sich mit mehr als 200 Enzymen und ist daher an zahlreichen Stoffwechselprozessen – auch im Zentralnervensystem – beteiligt. So fördert Niacin die Synthese verschiedener Neurotransmitter.

Eine Unterversorgung mit Niacin hat ggf. einen indirekten, negativen Einfluss auf die Synthese des Neurotransmitters Serotonin. Denn im Falle eines Niacinmangels muss der Körper Niacin aus der Aminosäure Tryptophan selber herstellen. Da Tryptophan wiederum wichtig für die Synthese des monoaminen Neurotransmitters Serotonin ist, konkurrieren Serotonin und körpereigenes Niacin miteinander. Dazu kommen drei besondere Umstände, welche die ausreichende Produktionsmöglichkeit von Serotonin belasten:

1. Die Niacinsynthese ist nicht besonders effektiv und verbraucht viel Tryptophan.
2. Tryptophan ist eine Aminosäure, die in der heutigen Eiweißernährung weniger häufig vorkommt und daher ist die Gefahr eines Tryptophanmangels hoch.
3. Tryptophan gehört zu den essenziellen Aminosäuren, die der Körper selber nicht herstellen kann, er ist auf die Zufuhr über die Nahrung angewiesen.

 

Vitamin B5 (Pantothensäure)

Pantothensäure wird in der Form des Coenzyms A im Zellstoffwechsel aktiv. Es finden sich hohe Konzentrationen des Coenzyms A unter anderem im Gehirn.

• Proteinbiosynthese:
  Über eine direkte Beteiligung der Pantothensäure ist nichts bekannt. Wie B1 ist es aber ebenfalls an deren Vorstufe beteiligt und hilft beim Aufspalten des Nahrungseiweißes in Aminosäuren.

• Funktionale Prozesse von Nerven- und Gliazellen:
  Das Coenzym A synthetisiert den Neurotransmitters Acetylcholin mit.
  Ebenso hat es einen Anteil an der Produktion der Aminosulfonsäure Taurin. Taurin hat mehrere Funktionen im Nervensystem, insbesondere im Bereich der Membranstabilisierung und wirkt krampflösend bzw. beruhigend. Auf die Menge des Acetylcholins im zentralen Nervensystem hat Taurin einen positiven Einfluss, woraus vermutlich die leistungssteigernde Wirkung von Taurin resultiert.
  Somit ist die Pantothensäure für den Neurotransmitter Acetylcholin doppelt wichtig.

 

Vitamin B6 (Pyridoxin)

Für Pyridoxin und dessen Derviate sind mehr als 200 enzymatische Reaktionen nachgewiesen. Seine Bedeutung für das Nervensystem ist sehr hoch. So ist Pyridoxin ein wichtiger Faktor im Stoffwechsel der Glukose, dem Energielieferanten den Gehirns.

• Proteinbiosynthese:
  Pyridoxin und dessen Derivate sind nicht nur – wie schon die oben genannten B-Vitamine – an der Aufspaltung von Proteinen in Aminosäuren aus der Nahrung beteiligt. Darüber hinaus wirken sie an vielen Reaktionen im Aminosäurestoffwechsel mit, d. h. sie helfen zusätzlich bei der Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren. Somit ist die Bedeutung von Pyridoxin für die Vorstufe der Proteinbiosynthese besonders groß.

• Funktionale Prozesse von Nerven- und Gliazellen:
  Vitamin B6 ist am Aufbau der Neurotransmitter Serotonin, Dopamin und Noradrenalin beteiligt.
  Wie die Pantothensäure ist es auch für die Taurinbildung zuständig (siehe oben).

 

Vitamin B7 (Biotin)

• Proteinbiosynthese:
  Biotin arbeitet, zusammen u. a. mit Niacin (siehe oben), an der Veränderung der Histone mit hat somit Auswirkungen auf die DNS-Struktur.
  Ebenfalls ist es für die Expression von mehr als 2.000 Genen zuständig, vermutlich auch in Zellen des zentralen Nervensystems.
  

• Funktionale Prozesse von Nerven- und Gliazellen:
  Eine direkte Beteiligung von Biotin an der Nervenreizentstehung und -übertragung ist nicht bekannt. Die bei Biotinmangel auftretenden Symptome im Nervensystem (z. B. Depressionen) haben wahrscheinlich indirekte Ursachen, da Biotin ebenfalls für den Glukosestoffwechsel von Bedeutung ist. Glukose ist der Hauptenergielieferant für das Gehirn. Auch wegen o. g. Funktionen bei der Proteinsynthese ist ein indirekter Zusammenhang wahrscheinlich.

 

Vitamin B9 (Folsäure)

Die Folsäure (Vitamin B9, seltener auch als B11 bezeichnet) wird erst durch die Umwandlung mittels eines Enzyms in Folat in der Leber biologisch aktiv – also auch hier ist wieder das Eingreifen eines körpereigenen Peptids nötig.

Vitamin B9 ist rein essenziell, d. h. der menschliche Organismus ist nicht in der Lage, Folsäure selber herzustellen. Daher ist eine ausreichende Aufnahme über die Ernährung wichtig. Leider sind ca. 60 % der Menschen in Deutschland nur unzureichend mit Folsäure versorgt.

Es gibt in Deutschland daher eine Diskussion, Nahrungsmittel – insbesondere Weißmehl – mit Folsäure anzureichern. In den USA, Kanada und der Schweiz gingen Folsäuremangelerkrankungen (insbesondere Schädelknochen- und Neuralrohrerkrankungen) nach der gesetzlichen Einführung des Folsäurezusatzes signifikant zurück. In der Bundesrepublik wird eine solche Regelung von Seiten des Gesetzgebers mit dem Hinweis abgelehnt, jeder könne sich über eine gesunde Ernährung ausreichend mit Folsäure versorgen und ggf. zu Nahrungsergänzungsmittel greifen. Aus diesem Grunde ist die Rate der genannten Erkrankungen in Deutschland leider vergleichsweise hoch.

Die Bedeutung des Vitamins B9 für das zentrale Nervensystem (Gehirn und Rückenmark) ist sehr hoch. Ihre wichtigsten Funktionen übernimmt die Folsäure bzw. Folat im Rahmen der DNS-Replikation. Weiter wirkt Folat an der Proteinsynthese als auch bei den Funktionalprozessen mit:

• Proteinbiosynthese:
  Folat spielt eine wichtige Rolle beim Start der Transkription und damit bei der Bildung der Boten-RNS.

• Funktionale Prozesse von Nerven- und Gliazellen:
  Folat ist an der Bildung vieler Neurotransmitter beteiligt, nachgewiesen insbesondere für Dopamin, Serotonin oder Noradrenalin.

 

Vitamin B12 (Cobalamin)

Cobalamin steht beim Menschen für eine Gruppe von sechs aktiven Substanzen, die alle Kobalt enthalten. Das Vitamin B12 ist die bedeutendste von ihnen und als Co-Enzym Teil mehrerer Enzyme.

B12 kann der Körper nicht selber herstellen und daher muss es mit der Nahrung oder Nahrungsergänzungsmitteln aufgenommen werden. Störungen bei der Absorption im Magen-Darm-Trakt sind bekannt, zum Beispiel bei Fehlen des Intrinsic-Faktors des Magens oder nach Operationen am letzen Dünndarmabschnitt (sog. terminales Ileum, z. B. nach Operationen des Morbus Crohn). B12 wird nur mit Hilfe dieses Faktors und nur an speziellen Rezeptoren, die sich im terminalen Ileum befinden, aufgenommen.

Menschen mit chronischen Magen-Darm-Erkrankungen sollten daher ihre Resorptionsfähigkeit prüfen lassen; ebenfalls ältere Menschen, da mit zunehmendem Alter die Bildung des Intrinsic-Faktors zurückgeht.

B12 ist am Aufbau und der Regeneration von Nervenzellen beteiligt. B12 arbeitet eng mit B9 zusammen, so dass die dort genannten Erkenntnisse indirekt auch auf Cobalamin zutreffen. Denn ohne B12 ist die Funktion von B9 blockiert oder eingeschränkt.

Bei einem B12-Mangel steigen die Konzentrationen bestimmter neurotoxisch wirkenden Substanzen an (nachgewiesen für Homocystein).

• Proteinbiosynthese:
  Wie schon bei anderen Vitaminen der B-Gruppe ist B12 auch an der Aufspaltung des Nahrungseiweißes in Aminosäuren beteiligt.
  B12 unterstützt die Synthese von DNS und Boten-RNS und sorgt damit auch für einen reibungslosen Ablauf der Transkription.

• Funktionale Prozesse von Nerven- und Gliazellen:
  B12 ist für den Aufbau und Unterhalt der Membranen von Schwann'schen Gliazellen und Oligodendrocyten unerlässlich, denn ohne B12 ist deren Myelinschicht von Abbau bedroht.
  Für die Metabolisierung verschiedener Neurotransmitter (beispielsweise Noradrenalin und Serotonin) verwendet eine Nervenzelle S-Adenosyl-Methionin (SAMe), ein Enzym, das wiederum mittels B12 synthetisiert wird.
  Da B12 Cholin (siehe unter Abschnitt 2.4.2) synthetisiert, die Vorläufersubstanz des Neurotransmitters Acetylcholin und des Membranenbaustoffs Phosphatidylcholin, vergrößert sich dessen Einfluss auf die Funktionsfähigkeit der Nerven- und Gliazellen nochmals.

 

Vitamin C (Ascorbinsäure)

Ascorbinsäure ist vor allem für den Aufbau des Kollagens zuständig. Kollagen benötigt der gesamte Körper, nicht nur das Haut- und Bindegewebe. Ein Mangel an Vitamin C führt zu Skorbut, wie aus der Geschichte der Seefahrt bekannt ist: Noch im 18. Jahrhundert starben deswegen Seefahrer, die sich auf ihren Reisen fast ausschließlich von Fleisch ernährten.

Daneben ist Ascorbinsäure auch für ihre antioxidativen Wirkungen bekannt, d. h. sie verhindert die negativen Wirkungen des Sauerstoffs und anderer Zellschädlinge.

Primaten – und damit auch Menschen – gehören zu den wenigen Lebewesen, die Ascorbinsäure nicht selber produzieren. Es handelt sich demnach um ein essenzielles Vitamin.

• Proteinbiosynthese:
  Eine direkte Mitwirkung der Ascorbinsäure an Transkription oder Translation ist nicht bekannt.

• Funktionale Prozesse von Nerven- und Gliazellen:
  Die Neurotransmitter Noradrenalin und Serotonin werden auch mit Hilfe von Vitamin C gebildet.
  Für die Gliazellen ist der oben erwähnte Prozess der Kollagen-Synthese nochmals zu nennen, da sie ebenfalls Kollagen für ihre Tätigkeit verwenden.

 

Vitamin D (Calciol)

Auch hierbei handelt es sich um eine Gruppe mehrerer Wirkstoffe, von denen das Calciol (auch als D3 bezeichnet) der bedeutendste ist. Wie bei vielen anderen Vitaminen auch entsteht die Wirksamkeit im Körper erst durch eine Modifikation mit Hilfe des Enzyms 1-alpha-Hydroxylase zu Calcitriol.

Calciol bzw. Calcitriol ist ein nicht-essenzielles Vitamin. Dennoch sind wir auf die Zufuhr von außen angewiesen, da die körpereigene Menge häufig nicht ausreicht. Es wird allgemein angenommen, dass ein großer Teil der Bevölkerung mit Vitamin D unterversorgt ist.

Viele Untersuchungen deuten auf einen Zusammenhang zwischen Erkrankungen des ZNS und einem Vitamin-D-Mangel hin, insbesondere bei Morbus Parkinson, Multipler Sklerose, Depressionen und Demenz. Die genauen Ursachen und Wirkungen sind nicht bekannt, ergeben sich eventuell aus den nachfolgend geschilderten Zusammenhängen.

• Proteinbiosynthese:
  Im Bereich von Darm, Knochen und Niere ist die Beteiligung an der Transkription über den Vitamin-D-Rezeptor (VDR) bekannt. Dies ist auch im Bereich der Gehirns möglich, da dort ebenfalls Vitamin-D-Rezeptoren gefunden wurden. Dazu gibt es aber derzeit noch keine Nachweise oder Studien.

• Funktionale Prozesse von Nerven- und Gliazellen:
  Vitamin D ist an der Reizleitgeschwindigkeit motorischer Nervenzellen und am Wachstum von Nerven- und Gliazellen beteiligt. Letzteres erfolgt durch eine Beeinflussung der Synthese von Nervenwachstumsfaktoren durch Calcitriol.
  Studien lassen darauf schließen, dass Vitamin D auch an der Neurotransmitter-Synthese seinen Anteil hat. Die genauen Ursache-Wirkungs-Beziehungen sind jedoch noch unbekannt.

 

Vitamin-E-Gruppe (Tocopherole, Tocotrienole)

Insgesamt zählen 16 Substanzen zur Gruppe der E-Vitamine, je vier davon sind den Tocopherolen bzw. den Tocotrienolen zugeordnet (alpha-, beta-, gamma- und delta-Tocopherole bzw. -Tocotrienole). Das bekannteste E-Vitamin ist das alpha-Tocopherol.

Die Hauptaufgabe dieser Mikronährstoffe ist der Schutz der Zellmembranen vor freien Radikalen – also aggressiven Einwirkungen von außen – , so dass es nicht zu einer Oxidation kommt. Der ständige, ungeschützte Beschuss von freien Radikalen führt zum vorzeitigen Erkranken der Zelle.

Der bekannteste und gefährlichste freie Radikale ist der Sauerstoff: Obwohl wir ihn dringend benötigen, schadet er unseren Zellen. Aus diesem Grund ist eine Versorgung mit Vitamin E für die Gesunderhaltung des Organismus wichtig, denn ein Mangel hätte Zellschäden zur Folge.

Aber auch spezielle Funktionen der Vitamin-E-Gruppe im Rahmen unserer Betrachtungsschwerpunkte sind nachgewiesen.

• Proteinbiosynthese:
  Ein Einfluss von alpha-Tocopherol auf die Genexpression während der Transkription ist durch Studien belegt, allerdings noch nicht für die das Nervensystem betreffenden Gene. Eine andere Untersuchung in den USA führte zur Feststellung, dass Tocotrienole einen Einfluss auf die Genexpression im Zusammenhang mit der Cholesterin-Synthese haben. Es besteht wegen dieser Erkenntnisse eine gewisse Wahrscheinlichkeit, dass E-Vitamine auch Aufgaben während der Proteinbiosynthese im Nervensystem erfüllen.

• Funktionale Prozesse von Nerven- und Gliazellen:
  Eine direkte Beteiligung an der Nervenreizübertragung oder der Myelinisierung ist für diese Mikronährstoffgruppe nicht nachgewiesen. Es bleibt aber der o. g. indirekte Einfluss über die antioxidative Wirkung.

 

Vitamin K- Gruppe (Phyllochinon bzw. Menachinon)

Die beiden K-Vitamine sind hauptsächlich für die Blutgerinnung und den Aufbau des Knochensystems zuständig, hier über eine Beeinflussung der Transkription zweier Gene, die in diesem Zusammenhang benötigt werden. Die Hälfte des Bedarfs an Vitamin K produziert der Köper selbst.

Über einen direkten Zusammenhang zwischen den beiden K-Vitaminen und der das Nervensystem betreffenden Proteinsynthese bzw. den speziellen Funktionen von Nerven- und Gliazellen ist nichts bekannt.

 

2.5.2 Vitaminähnliche Substanzen

Vitaminähnliche Substanzen oder „Pseudo-Vitamine“ sind organische Mikronährstoffe, die sowohl Bestandteil unserer Nahrung sind als auch vom Körper synthetisiert werden. Der Unterschied zu Vitaminen besteht in der Annahme, dass der Körper sie in ausreichender Menge herstellen kann, er wäre also auf eine Zufuhr von außen nicht angewiesen. Ein Vitamin ist ja gerade dadurch gekennzeichnet, dass der Körper es entweder gar nicht oder nicht in ausreichender Menge selber synthetisiert.

Viele Pseudo-Vitamine stufte man zunächst als Vitamin ein, später wurde ihnen dieser Status aberkannt oder ihr Vitaminstatus ist umstritten. Daher ist ihre Zuordnung nicht immer klar.

Bei der Beschäftigung mit dieser Frage sollte man sich auf jeden Fall über folgende vier Punkte im klaren sein:

• Für die vollständige Synthese eines „Pseudo-Vitamins“ ist ein gesunder Organismus notwendig, außerdem sollte der Mensch sich in einem psychischen Gleichgewicht befinden. In Phasen der Krankheit oder bei anderweitigen Belastungen, beispielsweise erhöhtem psychischen Stress, und daraus resultierendem erhöhten Bedarf wird ein sogenanntes Pseudo-Vitamin dann kurzfristig immer zu einem „echten“ Vitamin mit der Notwendigkeit, den zusätzlichen Bedarf von außen zu decken.

• Ebenfalls ist oft ungeklärt, wie viel von einer Substanz tatsächlich benötigt wird und die Lehrmeinungen ändern sich häufiger.

• Aus evolutionsbiologischer Sicht heraus ist zu hinterfragen, warum der Körper eine Substanz selber herstellt, die bei einer durchschnittlichen Ernährungssituation dem Körper über das Essen zugeführt wird. Dies liegt entweder daran, dass der Körper an eine bestimmte Menge durch Nahrungsaufnahme gewohnt ist, diese aber nicht ausreicht oder dass es häufiger zu Schwankungen in der Nahrungsaufnahme kommt. Unter diesen Umständen würde es sich bei der Substanz aber unbedingt um ein Vitamin handeln.

• Eine ausreichende Aufnahme über die Nahrung ist durchaus sinnvoll, da eine vollständige Eigensynthese Ressourcen bindet oder den Organismus in einer anderen Weise belastet.

An der Diskussion um die Einordnung der Substanzen soll hier aber nicht weiter eingegangen werden. Allerdings ist es aus den o. g. Gründen ein Trugschluss zu glauben, es käme bei „Pseudo-Vitaminen“ nicht auf eine ausreichende Zufuhr von außen an.

Nachfolgend die beiden wichtigsten Vertreter, wie gewohnt im Zusammenhang mit ihren Funktionen im Nervensystem insbesondere bei der Proteinbiosynthese und den funktionalen Prozessen.

Phosphatidylcholin

Früher gab es für Cholin die Bezeichnung Vitamin B4. Da es der Körper jedoch – zumindest unter normalen Ernährungsbedingungen – angeblich ausreichend selbst bildet, ist ihm der Vitamin-Status wieder aberkannt worden oder wird zumindest von einigen abgelehnt. Es gibt Studien aus den USA, die einen täglichen Aufnahmebedarf von drei bis vier Gramm feststellten. Viele Wissenschaftler sind der abweichenden Meinung, dass der Organismus Cholin in nicht ausreichender Menge synthetisiert.

Über die Nahrung wird Cholin so gut wie ausschließlich als Phosphatidylcholin aufgenommen und in der Leber resorbiert. Darüber hinaus wird Cholin in Leber und Niere auch eigenständig synthetisiert. Dafür müssen aber genügend Aminosäuren, insbesondere Lysin und Methionin, zur Verfügung stehen. Cholin übernimmt zahlreiche Funktionen im gesamten Körper.

• Proteinbiosynthese:
  Eine direkte Beteiligung an der Transkription oder Translation im menschlichen Organismus bzw. in dessen Nervensystem ist für Cholin nicht belegt.

• Funktionale Prozesse von Nerven- und Gliazellen:
  Cholin ist die Grundlage der Synthese von Acetylcholin, einer der am häufigsten verwendeten Botenstoffe. Acetylcholin ist der wichtigste Neurotransmitter des peripheren Nervensystems, aber auch im Gehirn spielt Acetylcholin verschiedene Rollen, die noch nicht bis ins letzte Detail wissenschaftlich geklärt sind. So kontrolliert Acetylcholin zum Beispiel den Herzschlag oder den Blutdruck, wahrscheinlich auch in den dafür zuständigen Bereichen des Stammhirns. Weiter ist Acetylcholin für die Konzentrationsfähigkeit, Wahrnehmung, Entscheidungsfähigkeit, Lernvorgänge und das Erinnerungsvermögen zuständig.
  Medikamente gegen die Alzheimer-Demenz setzen am Acetylcholin-Stoffwechsel an, in dem sie dessen Abbau blockieren. Die Konzentrationserhöhung des Acetylcholins führt dann zu einer Verzögerung des Fortschreitens der Erkrankung.
  Nervenzellen, die Acetylcholin verwenden, nennt man „cholinerge Nerven“. Bei einer Unterversorgung mit Cholin sind cholinerge Nerven vom Absterben bedroht.
  Weiter wird Cholin für den Aufbau der Zellmembranen im Zellinneren wieder zu Phosphatidylcholin synthetisiert, also der Form, in der es schon über die Nahrung zugeführt wurde. Diese Substanz ist zu 50% Bestandteil aller äußeren Zellmembranen im menschlichen Körper und daher sowohl für die Funktionsfähigkeit von Nerven- als auch Gliazellen wichtig. Das Membran-Phosphatidylcholin sorgt dafür, dass ein anderer Membranbestandteil, das Cholesterin, seine Viskosität behält und nicht verkrustet. In diesem Fall würden Nerven- und Gliazellen absterben.

Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Menge des für das Nervensystem schädlichen Homocysteins und Cholin, da Cholin den Homocystein-Spiegel senkt.

 

Inositol (Myo-Inositol) / Phosphatidylinositol

Auch Inositol hatte – wie das Cholin – früher einen Status als B-Vitamin, er ist aber heute aus den gleichen Gründen umstritten. Myo-Inositol ist die für den menschlichen Organismus hauptsächlich verwertbare Form des Inositols, aus dieser Form synthetisiert der Körper dann verschiedene Inositolverbindungen - beispielsweise Phosphatidylinositol, die in den Zellmembranen und der Muskulatur wirkende Substanz. Andere Insostiolformen, beispielsweise Scyllo-Inositol, sind auch im Gehirn in geringerer Konzentration vorhanden (etwa 10% des Myo-Inositol-Anteils). Durch pflanzliche Nahrung, Fleischkost und Eier nehmen wir die verschiedenen Inositolverbindungen auf.

• Proteinbiosynthese:
  In Pflanzen- und Hefezellen ist die Beteiligung von Inositol an der Genexpression belegt, für den menschlichen Organismus und insbesondere die Proteinsynthese im Nervensystem sind keine Funktionen bekannt.

• Funktionale Prozesse von Nerven- und Gliazellen:
  Die Konzentration von Inositol ist im Gehirn besonders hoch. Im Nervensystem ist Inositol an der Reizübertragung beteiligt, da es Teil des Enzyms Na1/K1-ATPase ist und damit für die reibungslose Impulsübertragung sorgt. Hier gibt es Untersuchungen an Diabetes-Patienten: Deren hohe Blutzuckerkonzentration führt zu einer Myo-Inositol-Depletion, also einen Rückgang der Substanz bzw. höheren Verbrauch mit der Folge, dass das Na1/K1-ATPase in seiner enzymatischen Funktion gestört ist. Dadurch ergeben sich Störungen in der Nervenreizübertragung durch energetische Erschöpfung, nämlich Amplitudenreduktionen und Minderungen der Nervenleitgeschwindigkeit. Die Folge sind die bekannten Diabetes-bedingten Neuropathien.
  Ebenfalls gibt es Untersuchungen über die Auswirkungen hochdosierten Myo-Inositols auf Patienten mit Depressionen und Zwangsstörungen. Dabei wurde festgestellt, dass Myo-Inositol Wirkungen zeigt, die mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern vergleichbar sind.

 

2.5.3 n-3-Fettsäuren (DHA und EPA), n-6-Fettsäuren

Zu dieser Gruppe, die auch als Omega-3-Fettsäuren bezeichnet wird, gehören verschiedene mehrfach ungesättigte Fettsäuren. Es gibt essenzielle, wie die alpha-Linolensäure und bedingt essenzielle, wie zum Beispiel die Eicosapentaensäure (EPA) oder die Docosahexaensäure (DHA).

EPA und DHA kann der Körper aus der alpha-Linolensäure synthetisieren, jedoch reichen die Mengen nicht aus. Eine Aufnahme über die Ernährung ist daher notwendig. Leider ist die Bevölkerung mit diesen Substanzen im Schnitt unterversorgt, da sie fast ausschließlich durch den Konsum von Fischen in den Körper gelangen. Ebenfalls sind Vegetarier und noch stärker Veganer gefährdet. Hier ist die Einnahme einer Nahrungsergänzung zwingend notwendig. Für Veganer stehen auch pflanzliche Produkte zur Verfügung.

Da mehrfach ungesättigte Fettsäuren leicht oxidieren und sich dabei zu schädlichen Transfettsäuren wandeln, ist die parallele Versorgung mit antioxidativ wirkenden Mikronährstoffen (Vitamin C und E-Vitamine) besonders wichtig.

Im Zentralnervensystem sind EPA und vor allem DHA wirksam. DHA hat an der Gehirnsubstanz einen Anteil von 15 Prozent: Die fettreichen Hirnzellmembranen bestehen zu einem Viertel aus DHA. EPA scheint bei der Nervenreizübertragung wichtig zu sein, da es Symptome von affektiven Störungen wie Depressionen oder Manie bzw. Schizophrenie mildert.

Daneben werden vom Organismus noch die n-6-Fettsäuren (Omega-6-Fettsäuren) benötigt. Diese sind in einer ausgewogenen Ernährung allerdings in ausreichender Menge vorhanden, so dass auf eine Darstellung verzichtet wird. Oft besteht sogar ein Überangebot an diesen n-6-Fettsäuren, so dass es zu einem bedenklichen Missverhältnis zwischen n-3- und n-6-Fettsäuren kommen kann. Es wird empfohlen, ein Verhältnis von n-6 zu n-3 von 2:1 bis höchstens 5:1 einzuhalten.

2.5.4. Mineralstoffe

Mineralstoffe sind – im Gegensatz zu Vitaminen – anorganische Mikronährstoffe. Damit gleichen sie den Spurenelementen, jedoch werden sie in höherer Konzentration als diese benötigt und daher unterschieden. Die Grenze der Trennung liegt bei 50 mg pro kg Körpergewicht.

Wie die Vitamine müssen Mineralstoffe dem Körper von außen zugeführt werden, in der Regel über die Nahrung. Für das Nervensystem sind fünf Mineralstoffe von Bedeutung: Calcium, Kalium, Natrium, Magnesium und Phosphor.

Calcium

Calcium ist der am häufigsten im Körper vorkommende Mineralstoff, der Körper eines durchschnittlich schweren männlichen Erwachsenen enthält ca. 1 kg Calcium. Es findet sich zu 99% in Knochen und Zähnen. Dennoch ist der kleine Rest von einem Prozent für das Nervensystem bedeutend – sowohl für die Transkription der Proteinsynthese als auch für die Funktion der Nervenzellen.

• Proteinbiosynthese:
  Calcium ist zusammen mit dem cAMP-Reaktions-Element (CRE) an der Genexpression im Nervensystem beteiligt. Calcium sorgt für die Umwandlung des im Zellkern inaktiven CRE zum aktiven CREB (cAMP-Reaktions-Element-Bindungs-Protein), welches die Transkription mehrerer Gene von neuroaktiven Substanzen einleitet, und zwar Katecholamine (Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin), Neuropeptide und Neurotrophine.

• Funktionale Prozesse von Nervenzellen:
  Calcium ist - zusammen mit Kalium und Magnesium - an der Reizweiterleitung der Nerven beteiligt: Wenn ein Impuls die Synapse erreicht, strömen Calciumionen durch Kanäle in die Nervenzelle. Die genauen Gründe und Auswirkungen dieses Vorgangs sind immer noch nicht vollständig geklärt.

 

Kalium und Natrium

Kalium steht bezüglich seiner Konzentration im menschlichen Körper im Vergleich mit anderen Mineralstoffen an vierter Stelle (ca. 100 bis 150 gr). Im Nervensystem ist es, wie das Calcium, an der Reizweiterleitung beteiligt. Kalium verbindet sich mit zahlreichen Enzymen und übernimmt dabei viele Funktionen. In der Regel steht genügend Kalium in der Nahrung zur Verfügung.

Natrium ist im Organismus etwas weniger vorhanden als Kalium. Natrium wirkt gemeinsam mit Kalium an der Übertragung von Nervenreizen mit. Es hat aber auch noch weitere Funktionen im Körper, die natürlich auch indirekt das Nervensystem beeinflussen. Natrium wird überwiegend über das Salz in der Nahrung aufgenommen, in der Regel entsteht beim Menschen kein Natriummangel.

• Proteinbiosynthese:
  Kalium und Natrium sind nicht direkt an der Proteinbiosynthese beteiligt. Natrium hilft jedoch bei der Resorbierung von Aminosäuren aus der eiweißhaltigen Nahrung, der Vorstufe der Proteinsynthese.

• Funktionale Prozesse von Nervenzellen:
  Kalium und Natrium bewerkstelligen als Gegenspieler gemeinsam die Weiterleitung von Nervenreizen. Dazu strömen kurzfristig Natrium-Ionen durch die Membran in die Nervenzelle, danach strömen Kalium-Ionen aus der Nervenzelle. Diese kurzfristige Ionenverschiebung stellt den Impuls dar. Dazu muss natürlich auch ein Zustand in Ruhe herrschen; dieser wird durch die Natrium-Kalium-Pumpe erzielt - Nervenzellmembranen pumpen ständig Natrium-Ionen aus der Zelle und Kalium-Ionen hinein.

 

Magnesium

Magnesium ist in einer relativ niedrigen Konzentration von nur ca. 25 gr im menschlichen Körper enthalten, davon etwa zur Hälfte im Knochengewebe. Mehr als 300 Enzyme benötigen Magnesium als Co-Faktor, wovon vor allem Energiestoffwechsel und die Proteinsynthese betroffen sind. Magnesium regelt die Durchlässigkeit der Zellmembranen und im Nervensystem auch die Reizweiterleitung.

• Proteinbiosynthese: Magnesium ist Bestandteil der RNS-Polymerase, die im Verlauf der Transkription RNS-Nukleotide zu Basenketten verknüpft.
  Ebenfalls ist Magnesium bei der Translation beteiligt. Die beiden Teile der Ribosomen müssen sich vor Beginn des Translationsprozesses vereinen, was nur mit Hilfe von Magnesium möglich ist.
  Magnesium bildet die Sekundärstruktur von Nukleinsäuren.
  

• Funktionale Prozesse von Nerven- und Gliazellen:
  Magnesium ist an der Reizweiterleitung als hemmender Faktor beteiligt und hat eine beruhigende Wirkung auf übermäßig aktive Nervenzellen. An den präsynaptischen Endkolben der Nervenleitungen vermindert Magnesium die Transmitterausschüttung und ist darüber hinaus für die Funktion des N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptors zuständig, der langfristige Veränderungen der Nervenreizübertagung steuert.
  Ein Beispiel für die Funktionen des Magnesiums als Co-Faktor zahlreicher Vorgänge im Nervensystem sind die Enzyme Serinracemase, Calcium-Calmodulin-abhängige Proteinkinase II und die Proteinkinase C, welche verschiedene Prozesse an den Synapsen der Nervenzellen und in Gliazellen überwachen.

Phosphor

Phosphor – vor allem in Form der Phosphat-Verbindungen – ist das zweithäufigste Element in unserem Körper nach Calcium (ca. 700 gr) und Bestandteil vieler Enzyme. Es ist in fast jedem Lebensmittel enthalten, so dass Mangelversorgungen nicht zu erwarten sind.

Vor allem bei ungesunder Ernährungsweise (viel Fleisch und raffinierter Zucker) erhält der Körper eher ein Überangebot an Phosphor. Auch Phosphor befindet sich zu 90% hauptsächlich in den Knochen und Zähnen.

• Proteinbiosynthese:
  Phosphate sind Bestandteile von DNS- und RNS-Nukleinsäuren und ist damit grundlegend für die Proteinsynthese.

• Funktionale Prozesse von Nerven- und Gliazellen: Als Bestandteil der Membranlipide, insbesondere bei den Myelin-Membranen der Gliazellen, ist Phosphor wichtig für das Nervensystem.
  Ebenfalls verbindet es sich mit Cholin und Inositol zu Phosphatidylcholin bzw. Phosphatidylinositol und wird in dieser Form in den Hüllen der Nerven- und Gliazellen aktiv.

 

 

2.5.5 Spurenelemente

Spurenelemente unterscheiden sich von den (anorganischen) Mineralstoffen nur durch ihren Bedarf, der gemessen an diesen sehr gering ist. Dies drückt sich auch in der Konzentration pro kg Körpergewicht aus, die bei Spurenelementen weniger als 50 mg beträgt.

Chrom

Das Funktionsspektrum von Chrom ist noch sehr unklar. Chrom wird vor allem mit dem Glukosestoffwechsel in Verbindung gebracht, da es als Bestandteil des Glukose-Toleranzfaktors den Kurvenverlauf des Zuckers im Blut glättet.

Patienten, die einen chronisch niedrigen Blutzuckerspiegel haben oder einen ungünstigen Verlauf der Glukosekonzentrationskurve (Hypoglykämie-Syndrom) – und dadurch zu Depressionen, Müdigkeit und Antriebsschwäche neigen – hilft Chrom und hebt die Zuckerwerte an. Die Hypoglykämie-bedingten Depressionen verschwinden oder werden gemildert.

Die Konzentration von Chrom in den Zellkernen ist auffällig hoch, so dass Chrom mit der Zellteilung oder Transkription in Verbindung stehen könnte.

 

Eisen

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Jod

Die Bildung der Schilddrüsenhormone Thyroxin und Triiodthyronin ist nur mit Jod möglich und hier liegt auch die einzige Aufgabe des Spurenelements: Thyroxin enthält vier Jodatome, Triiodthyronin drei Jodatome. Diese beiden Substanzen werden schon im Mutterleib dringend benötigt, da sie beim Fötus u. a. den Aufbau von Gehirn und Rückenmark steuern. Diese Aufgabe setzen sie dann nach der Geburt fort.

Die Jodversorgung der Bevölkerung in Deutschland wird kontrovers diskutiert, es gibt Befürworter und Kritiker eines „Jodmangelgebiets Deutschland“. Das liegt auch daran, dass eine zu hohe Jodzufuhr zu gesundheitlichen Problemen führen kann und eine Beimengung in das Trinkwasser daher kritisch gesehen wird.

Die WHO hatte in Deutschland allerdings in den 90er Jahren eine zu niedrige durchschnittliche Jodaufnahme festgestellt. Wer sich nicht sicher ist: Jod lässt sich gut im Urin bestimmen und bei Verdacht auf eine Mangelversorgung ist eine Kontrolle angeraten.

Der Mangel an Thyroxin und Triiodthyronin kann mehrere Ursachen haben: Fehlsteuerungen im Zwischenhirn durch eine gestörte Hypothalamus-Hypophysen-Achse, Veränderungen bzw. Erkrankungen der Schilddrüse (z. B. Minderung der Hormonproduktion durch „kalte Knoten“, Jodverwertungsstörungen) und Jodmangel. Eine Vergrößerung der Schilddrüse ist nicht immer die Folge eines Jodmangels sondern kann auch ein Zeichen von Jodverwertungsstörungen sein.

• Proteinbiosynthese:
  Beide Schilddrüsenhormone fungieren während der Transkription und regulieren die Genexpression (= Genregulation). Dadurch steuern sie dann die o. g. Entwicklung von Gehirn und Rückenmark bis ins Kleinkindalter.
  
  
• Funktionale Prozesse bei Nerven- und Gliazellen:
  Schilddrüsenhormone wirken aktivierend u. a. auf das Gehirn. Ist die Konzentration von Thyroxin und Triiodthyronin aufgrund eines Jodmangels niedrig, führt das zur Verlangsamung der Stoffwechselvorgänge und führt u. a. zu depressiven Symptomen.

Kobalt

Seine Bedeutung erhält Kobalt durch seine Eigenschaft als Bestandteil von Vitamin B12. Daher gelten die dort beschriebenen Zusammenhänge auch für Kobalt.

Kupfer

Kupfer hat mehrere Aufgaben als Co-Enzym: Es ist am Energiestoffwechsel beteiligt, hat seinen Anteil an der Blutbildung, am Aufbau des Bindegewebes (Kollagen- und Elastinbildung), an der Produktion von Adrenalin und Noradrenalin und an der Myelinisierung der Gliazellen. Ein Überangebot an Kupfer ist schädlich.

Adrenalin und Noradrenalin werden mit Hilfe von Kupfer (daneben Vitamin C, B6, B12 und Folsäure) vorwiegend in der Nebenniere und im peripheren Nervensystem gebildet. Die im Gehirn benötigte Menge wird allerdings dort selbst synthetisiert, da beide Substanzen an der Blut-Hirn-Schranke nicht vorbeikommen.

• Funktionale Prozesse bei Nerven- und Gliazellen:
  Kupfer wirkt damit indirekt durch die Bildung von Adrenalin und Noradrenalin auf das Gehirn. Den Neurotransmitter Dopamin wandelt ein kupferhaltiges Enzym in Noradrenalin um und steuert dadurch z. B. euphorische Gefühle.
  Adrenalinrezeptoren wurden vorwiegend in der Formatio reticularis des Gehirns gefunden wurden; ihre Funktionen sind aber bis heute nicht geklärt.
  Kupfer ist darüber hinaus in den Gliazellen an der Myelin-Synthese beteiligt und hält als Bestandteil eines Enzyms die Myelinschicht feucht.

 

Mangan

Mangan gehört zu den essenziellen Spurenelementen und reagiert mit mehr als 50 Enzymen; der Mangan-Bedarf wird durch die Nahrungsaufnahme i. d. R. gedeckt. Allerdings sollte man dafür nicht allzu viel Alkohol, Zucker und Weißmehl zu sich nehmen.

Mangan arbeitet mit Vitamin B1 zusammen, das – wie oben beschrieben – einige Funktionen im Nervensystem erfüllt. Im Gehirn findet man Mangan in bestimmten Bereichen als Bestandteil von Enzymen vor allem in den Gliazellen vor.

In zu hohen Dosen ist Mangan schädlich vor allem für das Nervensystem; dort kann dies beispielsweise zu sekundären Parkinson-Syndromen führen.

• Proteinbiosynthese:
  Mangan findet sich in Ribonukleotidreduktasen und ist damit bei der DNS-Synthese beteiligt, die eine „Vorstufe“ der Proteinsynthese ist.

• Funktionale Prozesse bei Nerven- und Gliazellen:
  Mangan synthetisiert – zusammen mit anderen Substanzen – den Neurotransmitter Dopamin. Gliazellen enthalten besonders hohe Konzentrationen manganhaltiger Enzyme.

Rubidium

Rubidium zählt zu den eher unbekannten Mikronährstoffen, dessen Bedeutung für das Nervensystem sich nur langsam aufklärt. Schon wird darüber diskutiert, Rubidium als komplementären Therapiewirkstoff bei der Behandlung von Depressionen einzusetzen. Allerdings nimmt jeder Mensch mit seiner Nahrung täglich ein Vielfaches des geschätzten Bedarfs von ca. 100 Mikrogramm pro Tag zu sich – es ist in besonders hoher Konzentration in Kaffe und Tee zu finden. Im menschlichen Organismus kommt es auch in sehr kleinen Mengen im Gehirn vor.

• Funktionale Prozesse bei Nerven- und Gliazellen:
  Es wird vermutet, dass Rubidium an der Übertragung von Nervenreizen durch die Regelung der Botenstoffkonzentration beteiligt ist.

Selen

Selen ist Bestandteil vieler Enzyme und Proteine und erfüllt – wie Vitamin C oder die E-Vitamine – vor allem antioxidative Funktionen und schützt dadurch auch Nerven- und Gliazellen. Darüber hinaus schützt Selen den Organismus vor zu hohen Konzentrationen des Nervengifts Glutaminsäure.

Untersuchungen haben ergeben, dass die Selenversorgung in Deutschland eher an der unteren Grenze der empfohlenen Menge liegt, jedoch noch nicht von einer Mangelversorgung ausgegangen wird. Einige Gruppen von Menschen, zum Beispiel Veganer, Alkoholiker oder Magersüchtige, sind allerdings oft unzureichend mit Selen versorgt.

Es gibt Hinweise darauf, dass es bei Selenmangel zu Depressionen kommen kann, zumindest zeigten einige Studien, dass niedrige Selenwerte und Depressionen häufig gemeinsam auftreten. Die Gründe dafür sind noch nicht nachgewiesen.

• Proteinbiosynthese:
  Es wurde bisher noch nicht festgestellt, dass Selen Aufgaben im Rahmen der Transkription oder Translation erfüllt.
  Es ist aber nachgewiesen, dass Selenproteine in einer ungewöhnlichen Art translatiert werden: Selenocystein, eine durch Selen modifizierte Form der Aminosäure Cystein, wird auf die gleiche Weise wie die 20 natürlichen Aminosäuren mit Hilfe einer bestimmten Basenfolge auf der Boten-RNS in die Peptidkette integriert, obwohl sie anders strukturiert ist. Manche bezeichnen sie als „21. Aminosäure“. Dieser Fall zeigt, dass DNS und RNS über die 20 Aminosäuren hinaus mehr Codierungsmöglichkeiten haben. Eine Voraussetzung dafür ist allerdings eine besondere Raumstruktur der Boten-RNS, die sogenannte „Haarnadel-Struktur“.
  
  
• Funktionale Prozesse bei Nerven- und Gliazellen:
  Selenhaltige Enzyme sind an der Aktivierung und Deaktivierung von Adrenalin und Noradrenalin beteiligt und beeinflussen damit Antrieb und Stimmungslage.

 

Zink

Zink – ein essenzielles Spurenelement – ist ebenfalls ein Co-Faktor vieler Enzyme. Zink findet sich in bestimmten Hirnregionen in höherer Konzentration. Studien aus den USA belegen, dass sich eine gute Zinkversorgung positiv auf das Nervensystem auswirkt, zum Beispiel steigert es Gedächtnisleistung und Konzentrationsfähigkeit. Forscher des Max-Planck-Instituts für Hirnforschung weisen in einer Studie ebenfalls zahlreiche Beziehungen zwischen Zink und dem zentralen Nervensystem nach. Frühere Studien kamen allerdings zu dem Ergebnis, dass Zink im Gehirn eher keine Rolle spielt.

• Proteinbiosynthese:
  Zinkhaltige Enzyme und Proteine haben in der Proteinbiosynthese innerhalb der Transkription zwei wichtige Funktionen. Zink ist zum einen Bestandteil der Zingfingerproteine. Diese Proteingruppe zählt zu den Transkriptionsfaktoren, die für die Initiation der RNS-Polymerasen zuständig sind. Darüber hinaus ist Zink ebenfalls Bestandteil sowohl der RNS- als auch der DNS-Polymerasen, der Thymidin-Kinase, der reversen Transkriptase und der Ribonuklease und damit unentbehrlich für die Synthese der Nukleinsäuren.
  Da Zink auch für die Synthese des Retinol-Bindeproteins benötigt wird, sind die Funktionen des Retinols von Zink abhängig: Retinol ist im Rahmen der Transkription ebenfalls an der Genregulation beteiligt (siehe oben bei Vitamin-A-Gruppe). Damit erhöht sich die Bedeutung dieses Spurenelements für die Transkription.

• Funktionale Prozesse bei Nerven- und Gliazellen:
  Zink wirkt verstärkend auf den inhibitorischen Neurotransmitter Glycin, so dass er diesen bei der Hemmung von Nervenreizen steuert.

 

 

2.6 Das vollständige molekulare Zellprozessmodell

Nun sind alle Einflussfaktoren eines in sich geschlossenen Modells der Prozesse auf zellulärer Ebene beschrieben. Dieses Modell enthält alle Aktivitäten und Faktoren, die für einen korrekten Ablauf der unteren Prozessebene notwendig sind: Das System ist insgesamt stabil, wenn Nerven- und Gliazellen die Abläufe der Prozessebenen 1 bis 4 korrekt ausführen.

Dabei bleiben weitere Einflüsse von außerhalb diese geschlossenen Systems zunächst unberücksichtigt (z. B. Umwelteinflüsse, psychischer Stress, Krankheiten usf.). Später, bei der Beschäftigung mit den Fragen zur Multikausalität, heben wir diese Beschränkungen auf.

Vervollständigen wir nun die Abbildung 5 aus dem vorangegangenen Kapitel um die Faktoren Nährstoffe (Eiweiße/Proteine, Kohlenhydrate und Nahrungsfette), Mikronährstoffe, Sauerstoff und Wasser.

 

ABBILDUNG 6: BIOMOLEKULARES MODELL DER PROZESSE UND FAKTOREN AUF ZELLULÄRER EBENE

Abbildung 6: Das vollständige biomolekulare Modell besteht einerseits aus vier grundlegenden Zellprozessen und andererseits aus acht Faktoren, mit denen diese Prozesse ausgeführt werden. Bei den Faktoren handelt es sich um DNS, RNS (vor allem Primer-RNS, micro-RNS, Boten-RNS, Transfer-RNS), Aminosäuren, Kohlenhydrate, Fette, Mikronährstoffe, Sauerstoff und Wasser.

 

 

3. Störungsszenarien innerhalb des molekularen Zellprozessmodells (Primärauslöser)

Nach der Ableitung des biomolekularen Modells mit sämtlichen Einflussfaktoren und Abläufen ist eine Analyse verschiedener Situationen möglich, die dieses System in Ungleichgewicht bringen und den degenerativen Prozess des 3-Stufen-Modells auslösen oder einen schon begonnenen Prozess stetig verstärken. Um den Anforderungen an die Kausalität gerecht zu werden ist es nötig, alle Faktoren und Abläufe gleichermaßen zu berücksichtigen.

Zunächst aber wird eine grundsätzliche Annahme getroffen, die etwas über die Abhängigkeit der Prozesse von den Einflussfaktoren aussagt und zu einer ersten Eingrenzung der Untersuchungsobjekte führt.

3.1 Das Postulat der Dominanz der Einflussfaktoren über die Zellaktivitäten

Das biomolekulare Zellmodell gleicht einem Kreislauf, der keinen echten Start- und Endpunkt hat, und die vier Zellprozesstypen bestehen darüber hinaus aus unzähligen Einzelprozessen.

Wo soll man mit der Suche beginnen? Müssen jetzt Tausende von Prozessen danach untersucht werden, ob es zwischen ihnen und dem 3-Stufen-Modell einen ursächlichen Zusammenhang gibt? Was ist mit Prozessen, die weder erforscht noch entdeckt sind?

Bei genauerer Betrachtung des Modells erkennt man, dass die Prozesse von den Einflussfaktoren abhängig sind. Das bedeutet beispielsweise: Nur bei einer Zufuhr von Wasser, Sauerstoff, Nährstoffen und Mikronährstoffen in den benötigten Mengen ist die Durchführung von Zellteilung, Energiegewinnung, Proteinbiosynthese und Funktionalprozessen überhaupt möglich.

Analog gilt das auch für die restlichen beiden Einflussfaktoren, die Chromosomen (Gene) und die Informationsüberträger der Proteinbiosynthese (Ribonukleinsäuren): Sämtliche Zellaktivitäten sind vom Vorliegen korrekten Erbinformationen abhängig und die reibungslose Übertragung der Erbinformation in Peptide funktioniert nur bei möglichst fehlerfreier Bildung der Boten- und Messenger-RNS. Das Postulat lautet demnach:

In dem Zellmodell arbeiten sämtliche Prozesse fehlerfrei, wenn...

1. die Zelle über die Einflussfaktoren Sauerstoff, Wasser, Eiweiß/Proteine, Kohlenhydrate, Nahrungsfette und Mikronährstoffe in ausreichender Menge verfügen kann,
2. alle Gene die vollständigen und korrekten Erbinformationen enthalten und
3. Ribonukleinsäuren die vollständigen und korrekten Peptidinformationen übertragen.

Es genügt daher, sich bei der Suche nach den Auslösern der Erkrankung auf die acht Einflussfaktoren zu fokussieren – diese führen uns zu den primären Erkrankungsauslösern.

Davon sind die Gene und die Ribonukleinsäuren am interessantesten. Beim Sauerstoff und Wasser, den Nährstoffen und Mikronährstoffen erschließen sich die Zusammenhänge einfacher.

 

3.2 Die Trivialfaktoren

Zweifellos sind für die Zellprozesse Sauerstoff, Wasser, Nährstoffe und Mikronährstoffe notwendig. Das Fehlen von Sauerstoff führt beispielsweise schon nach einigen Minuten zum Tod durch Ersticken. Ein völliger Verzicht der Wasseraufnahme bedeutet, je nach körperlicher Konstitution, nach einigen Tagen den sicheren Tod durch Verdursten. Mängel dieser Faktoren haben demnach große Auswirkungen auf die Gesundheit und vor allem auf das Nervensystem.

Nachfolgend werden diese als „Trivialfaktoren“ bezeichnet. Dies bedeutet keinesfalls, dass ihnen im Modellrahmen keine große Bedeutung zugemessen wird. Es bedeutet lediglich, dass die Gründe für ihr Fehlen und die Auswirkungen sich relativ leicht eingrenzen bzw. analysieren lassen und an einer Erkrankung in den meisten Fällen eher eine Nebenrolle spielen.

 

3.2.1 Der Faktor Sauerstoff

Sauerstoff wird vorwiegend für den Energiestoffwechsel der Zelle benötigt. Die Versorgung der Hirnzellen mit Sauerstoff ist wichtig: Obwohl das Gehirn nur 2 % Anteil an der Körpermasse eines Menschen hat, verbraucht es ein Fünftel des Sauerstoffs. Eine kurz- oder langfristige Sauerstoffunterversorgung hat deshalb erhebliche negative Auswirkungen auf das Gehirn. Auch eine Überversorgung hat – allerdings aus anderen Gründen als die Unterversorgung – negative Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem.

Nach Diagnose einer unipolaren Depression sind die Lebensumstände des/der Betroffenen auch bezüglich der Sauerstoffversorgung zu hinterfragen. Die verschiedenen Möglichkeiten und Erkrankungen, die zu einem Sauerstoffmangel oder einer Sauerstoffüberversorgung führen, werden im nächsten Kapitel über die externen Ursachen noch behandelt (z. B. Hyperventilation, Beatmungszwischenfälle).

Die Auswirkungen eines kurzfristigen, massiven Stopps der Sauerstoffzufuhr auf das biomolekulare Zellmodell sind trivial:

• Die Energieversorgung der Hirnzellen kommt zum Erliegen.
• Sämtliche Zellprozesse stoppen aufgrund fehlender Energie sofort, da das Gehirn kaum über die Möglichkeiten einer Speicherung von Energie verfügt.
• Hirnzellen sterben innerhalb von drei bis sechs Minuten irreversibel ab, die sogenannte hypoxische Hirnschädigung setzt ein.
• Erfolgt in dieser Situation wieder eine Normalisierung der Sauerstoffzufuhr, ist die Erholung des Gehirns möglich. Äußerlich kann es nach der Erholung dazu kommen, dass überhaupt keine Schäden mehr erkennbar sind; im schlimmsten Fall tritt ein längeres, oft lebenslanges Koma ein.
  Auch wenn keine äußerlichen Folgen nach der Erholung sichtbar und auch mit MRT- oder fMRT-Verfahren nicht festzustellen sind, ist dennoch eine latente, langfristige Hirnschädigung nicht auszuschließen.
• Bei weiterer Unterbrechung der Sauerstoffzufuhr tritt der Hirntod normalerweise nach ca. 10 bis 15 Minuten ein.

Die Auswirkungen einer mittel- oder langfristigen Sauerstoffunterversorgung sind weniger massiv, aber auf die Dauer gesehen ebenfalls gefährlich:

• Die Energieversorgung der Hirnzellen ist für längere Zeit unzureichend.
• Alle Prozesse in den Hirnzellen sind – in Abhängigkeit der Stärke der Unterversorgung – in ihrem Ablauf gestört.
• Ggf. versucht die Zelle, den Sauerstoffmangel zu kompensieren und ist dadurch einem zusätzlichen Stress ausgesetzt.
• Der Beginn des dreistufigen, degenerativen Prozesses wird dadurch begünstigt.

Interessant sind aber auch die Auswirkungen von zuviel Sauerstoff, obwohl es nur sehr wenige Situationen dazu gibt (siehe Kapitel 4). Die Folge der erhöhten Sauerstoffkonzentration der Atemluft ist eine Vergiftung des zentralen Nervensystems durch vermehrt entstehende Sauerstoffradikale. Stärke und Folgen der Vergiftung hängen von der Höhe des Sauerstoffdrucks ab und dem ihm ausgesetzten Zeitraum. Es werden die langsame und akute Sauerstoffvergiftung unterschieden.

Die Auswirkungen der freien Sauerstoffradikale sind noch nicht vollständig geklärt, es wird aber vermutet, dass es zu Veränderungen an den Aminosäuren kommt und damit u. a. die Zellmembranen geschädigt werden und die Neurotransmitter-Synthese gestört wird. Auch die Frage der Langzeitschäden ist nicht geklärt.

 

3.2.2 Der Faktor Wasser

Die tägliche aufzunehmende Menge beträgt zwischen 2,2 und 2,6 Litern unter Normalbedingungen und ca. 70 kg Körpergewicht. In der festen Nahrung sind ca. 700 ml enthalten, der Rest sollte über Getränke zugeführt werden. Die ausgeschiedene Menge (in Urin, Schweiß, Atem und Stuhl) plus Oxydationsverluste würde idealerweise dann der aufgenommenen Menge entsprechen.

Wasser ist an fast allen Abläufen in der Zelle beteiligt, es spielt die Rolle eines Lösungsmittels für die Zellsubstanzen und ist wichtig für die Zellatmung. Wichtig ist Wasser auch für die Proteinsynthese bzw. den Aufbau und Erhaltung der Proteinstruktur.

Bei Wassermangel kommt es zur Plasmolyse. Dieser Vorgang beschreibt die Schrumpfung des Zellkörpers durch Eintrocknen. Dieser löst sich von der Zellmembran, schließlich kommen alle Prozesse zum Erliegen.

Folgende Situationen führen zu einem erhöhten Wasserbedarf:

• Hoher Energieverbrauch (Sport und harte körperliche Arbeit)
• Hohe Außentemperaturen
• Krankheit, vor allem bei Fieber, Erbrechen und Durchfall
• Hohes Körpergewicht

Bei Patienten mit schweren und schwersten Depressionen kann es aufgrund des Antriebsmangels oder eines verminderten Durstgefühls als Nebenwirkungen von Antidepressiva ebenfalls zu einer langfristigen Wasserunterversorgung kommen, da zu wenig getrunken wird. Auch ältere Menschen sind gefährdet, da das Durstgefühl mit zunehmendem Alter nachlässt und dadurch die Wasseraufnahme sinkt. Patienten mit demenziellen Erkrankungen sind durch ihre Grunderkrankung davon noch stärker betroffen.

Eine langfristige Dehydratation (= Unterversorgung mit Wasser) hat aus den oben aufgezählten Gründen für den gesamten Körper negative Auswirkungen und zieht natürlich auch das Nervensystem in Mitleidenschaft. Viele Mediziner gehen davon aus, dass der größte Teil der Bevölkerung generell zu einer zu niedrigen Wasseraufnahme neigt, so dass diesem Faktor eine gewisse Relevanz nicht abgesprochen werden kann.

Bei der Beurteilung von Gründen, die zu einer Erkrankung des zentralen Nervensystems führen, ist Wassermangel in Ländern der ersten und zweiten Welt natürlich nur ein Nebenschauplatz, da es dort nur sehr selten zu Mangelversorgungen kommt.

Ganz anders sieht das natürlich in Entwicklungsländern aus, wo es mitunter zu dramatischen Problemen mit der Trinkwasserversorgung kommt.

 

3.2.3 Der Faktor Aminosäuren

Etwas komplexer wird die Beschäftigung mit Aminosäuren und der Frage, wie es zu Fehlversorgungen und damit negativen Auswirkungen auf das biomolekulare Zellmodell kommen kann.

 

wird fortgesetzt...